作为5－羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的吡嗪并喹喔啉衍生物

摘要

本发明涉及由结构式(I)和(Ia)代表的新型化合物或其药学上可接受的盐，其中定义了R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n和X。本发明还涉及含这些新型化合物作为活性成分的药物制剂及所述新型化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明化合物为5－羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防中枢神经系统疾病，这些疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍。

主权项

1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受盐：其中：R1选自H，C(＝O)R2，C(＝O)OR2，C1-8烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C3-7环烷基，被Z取代的C1-6烷基，被Z取代的C2-6链烯基，被Z取代的C2-6炔基，被Z取代的C3-6环烷基，被Z取代的芳基，含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；被Y取代的C1-3烷基，被Y取代的C2-3链烯基，被Y取代的C2-3炔基，被0-2R2取代的C1-6烷基，被0-2R2取代的C2-6链烯基，被0-2R2取代的C2-6炔基，被0-2R2取代的芳基，和含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；Y选自被Z取代的C3-6环烷基，被Z取代的芳基，含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；被-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，被-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被-(C1-3烷基)-Z取代；Z选自H，-CH(OH)R2，-C(亚乙二氧基)R2，-OR2，-SR2，-NR2R3，-C(O)R2，-C(O)NR2R3，-NR3C(O)R2，-C(O)OR2，-OC(O)R2，-CH(＝NR4)NR2R3，-NHC(＝NR4)NR2R3，-S(O)R2，-S(O)2R2，-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；R2每次出现时独立选自卤基，C1-3卤代烷基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C3-6环烷基，被0-5R42取代的芳基；被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；R3每次出现时独立选自H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基和C1-4烷氧基；或者，R2和R3结合在一起形成任选被-O-或-N(R4)-取代的5或6元环；R4每次出现时独立选自H和C1-4烷基；R4a为H或C1-4烷基；R4b为H；或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；R5为H或C1-4烷基；R6为H或C1-4烷基；或者，R5和R6结合在一起形成具有下式的稠合杂环：其中：X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR10-、-NR10CH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；和n为1或2；R7和R9每次出现时独立选自H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4 卤代烷基)氧基，被0-2R33取代的C3-10环烷基，被0-2R11取代的C1-4烷基，被0-3R33取代的C3-10碳环残基，被0-5R33取代的芳基，含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；R8选自H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4 卤代烷基)氧基，被0-2R33取代的C3-10环烷基，被0-2R11取代的C1-4烷基，被0-2R11取代的C2-4链烯基，被0-1R11取代的C2-4炔基，被0-3R33取代的C3-10碳环残基，被0-5R33取代的芳基，含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；R10选自H，被0-2R10A取代的C1-4烷基，被0-2R10A取代的C2-4链烯基，被0-1R10A取代的C2-4炔基，和C1-4烷氧基；R10A选自C1-4烷氧基，被0-3R33取代的C3-6碳环残基，被0-3R33取代的苯基，和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R44取代；R11选自H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，被0-3R33取代的C3-10碳环残基，被0-5R33取代的芳基，含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；R12每次出现时独立选自被0-1R12a取代的C1-4烷基，被0-1R12a取代的C2-4链烯基，被0-1R12a取代的C2-4炔基，被0-3R33取代的C3-6环烷基，被0-5R33取代的芳基；被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；R12a每次出现时独立选自被0-5R33取代的苯基；被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；R13每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；R15每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；R16每次出现时独立选自H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；R31每次出现时独立选自H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；R33每次出现时独立选自H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；R41每次出现时独立选自H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O；C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；被0-1R43取代的C1-4烷基，被0-3R42取代的芳基，和含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；R42每次出现时独立选自H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，被0-1R43取代的C1-4烷基，被0-3R44取代的芳基，和含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；R45为C1-4烷基；R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和R47每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4 烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；条件是当R5为H或C1-4烷基；R6为H或C1-4烷基时；R7、R8和R9中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。