一种制备依非巴特的新工艺

摘要

本发明涉及一种环肽的制备工艺，特别涉及一种利用Fmoc－策略固相法制备依非巴特的新工艺。解决了液相法合成周期长以及BOC策略固相法合成过程中使用剧毒、腐蚀性物质的缺陷。技术解决方案是：一种制备依非巴特的新工艺，包括以下步骤：a.Fmoc－Rink Amide AM树脂脱Fmoc－保护后得到H₂N－Rink AmideAM树脂；b.按照固相合成的方法依次连接各种保护氨基酸得到相应树脂；c.其间依次脱去Fmoc－保护基团，用Kaiser test检测反应进程；d.利用赖氨酸制备S－三苯基巯基丙酰－N，N－二叔丁氧羰基－高精氨酸；e.加接S－三苯基巯基丙酰－N，N－二叔丁氧羰基－高精氨酸；f.脱切侧链保护基团及树脂得还原态粗品；g.粗品经历环化、氧化、纯化反应，并用HPLC跟踪纯化反应至完全，然后经HPLC制备即得纯品环七肽Eptifibatide。本发明主要用于制备依非巴特。

主权项

1、一种制备依非巴特的新工艺，包括以下步骤：a.Fmoc-Rink Amide AM树脂脱Fmoc-保护后得到H2N-Rink Amide AM树脂；b.按照固相合成的方法在H2N-Rink Amide AM树脂上依次进行缩合反应连接如下保护氨基酸：Fmoc-Cys(Trt)-OH；Fmoc-Pro-OH；Fmoc-Trp(Boc)-OH；Fmoc-Asp(tBu)-OH；Fmoc-Gly-OH；得到Fmoc-Cys(Trt)-NH-Rink Amide AM树脂以及连接后续保护氨基酸的树脂；c.制备S-三苯基巯基丙酰-N，N-二叔丁氧羰基-高精氨酸；d.将Mpr(Trt)-Har(Boc)2-OH(S-三苯基巯基丙酰-N，N-二叔丁氧羰基-高精氨酸)连接到NH2-Gly-Asp(OtBu)-Trp-Pro-Cys(Trt)-NH-Rink AM树脂上得到Mpr(Trt)-Har(Boc)2-Gly-Asp(otBu)-Trp-Pro-Cys(Trt)-NH Rink Amide AM树脂；e.其间依次脱去Fmoc-保护基团，用Kaiser test检测反应进程；f.脱切侧链保护基团及树脂得还原态粗品；g.粗品进行环化反应，并用HPLC跟踪环化反应至完全，然后经HPLC制备即得纯品环七肽Eptifibatide；其特征是：高精氨酸是由赖氨酸制备的。