用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法

摘要

公开了一种用于刺激需要此类治疗的患者的泪分泌的方法和制剂。该方法包括向患者眼睛表面施用可有效刺激泪液分泌和促进泪系统排泪的量的嘌呤能受体激动剂(如尿苷5’-三磷酸[UTP]、二核苷酸、胞苷5’-三磷酸[CTP]、腺苷5’-三磷酸[ATP]或它们的治疗上有用的类似物和衍生物)。还公开了药剂及其制备方法。施用该制剂的方法包括：以液体、凝胶、霜剂的形式或作为隐形眼镜或选择性释放膜的一部分而局部给药；或者以滴鼻剂、喷鼻剂的形式，或通过喷雾器或其它装置吸入，口服形式(液体或药丸)、注射形式、在外科手术时滴注或以栓剂的形式进行全身给药。

主权项

1.一种适合局部施用于眼睛的无菌制剂，它包含：有效量的可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物，该化合物选自式I所示的尿苷5’-三磷酸，式II所示的二核苷酸，式IV所示的胞苷5’-三磷酸，及它们的活性类似物和衍生物，以及它们的药用盐；生理上相容的载体，所述载体选自电解质水溶液、聚醚、乙烯类聚合物、丙烯酸聚合物、羊毛脂和葡糖氨基聚糖；由此，该制剂可促进需要此类治疗的患者的泪组织分泌眼泪：                              式I式中，X₁、X₂和X₃各独立地表示O^-或S^-；R₁是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；R₂是H或Br；二核苷酸用通式II表示：                              式II式中，X是氧、亚氨基、亚甲基或二氟亚甲基；n＝0或1；m＝0或1；n+m＝0、1或2；B和B’各独立地表示分别通过9或1位而连接的式IIa中的嘌呤残基或式IIb中的嘧啶残基：                       式IIaR₃是氢或NHR′，R₁和8-HNR’基团中的R’选自以下基团：氢；芳基C_1-6烷基，其中的芳基部分可任意地具有官能团；烷基或具有官能团的烷基；ω-A-烷基-CONH-烷基-和ω-A-烷基-NHCO-烷基-，其中，A是氨基、巯基、羟基或羧基；R₂是O或不存在，R₁和R₂一起形成一个可在4′和5′位被任意取代的5元稠合咪唑环；式IIb式中，R₄是羟基、巯基、氨基、氰基、芳烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氨基和二烷基氨基，二个烷基可任意地连接，形成杂环；R₅是氢、酰基、C_1-6烷基、芳酰基、C_1-6烷酰基、苯甲酰基或磺酸盐或酯；R₆是羟基、巯基、烷氧基、芳烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-5二取代的氨基、三唑基、烷氨基或二烷基氨基，其中，二个烷基可任意地连接，形成杂环，或者与N³连接，形成可任意取代的环；R₇是氢、羟基、氰基、硝基；链烯基，所述链烯基部分可任意地通过氧与烷基或芳基连接，形成在与氧相邻的碳上被任意取代的环；取代的炔基、卤素、烷基、取代的烷基、全卤甲基、C_2-6烷基、C_2-3链烯基、或取代的乙烯基、C_2-3炔基或取代的炔基；或者，R₆-R₇可通过R₆上的N或O结合在一起，形成5或6元饱和的或不饱和的环，这样的环可含其自身具有官能性的取代基；其条件是，当R₈是氨基或取代的氨基时，R₇是氢；R₈是氢、烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、甲酰氨基甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基；                       式IV式中，R₁、X₁、X₂和X₃的定义与式I中的相同；R₅和R₆为H，而R₇不存在，在N-3与C-4之间有双键，或R₅、R₆和R₇一起为-CH＝CH-，形成在N-4与C-4之间有双键的从N-3至N-4的环，其中，亚乙烯基环的4位或5位可任意地被取代。