| 主权项 |
1.一种通式I二取代双环杂环, Ra-A-Het-B-Ar-E ,(I) 其中 A指联于Het基团上的苯、啶、嘧啶、、哒 或吩部分上的羰基或磺醯基, B指伸乙基,其中联于Ar基团上的亚甲基可系经氧或 硫原子或经-NR1-基团取代的,其中 R1指氢原子或C1-4-烷基, E指RbNH-C(=NH)-基团,其中 Rb指氢原子,羟基,C1-9-烷氧基羰基,环己基氧基羰基 ,苯基-C1-3-烷氧基羰基,苯甲醯基,p-C1-3-烷基苯甲醯 基或啶醯基,同时上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的 乙氧基可又以C1-3-烷基磺醯基或2-(C1-3-烷氧基)-乙 基取代, Ar指1,4-伸苯基,其未经或经氯原子或甲基,乙基,或 甲氧基取代,或指2,5-伸吩基, Het指3-(C1-3-烷基)-2,6-咪唑并[4,5-b]伸啶基,1-(C1-3- 烷基)-2,5-苯并伸咪唑基,1-环丙基-2,5-苯并伸咪唑 基,2,5-苯并伸唑基,1-(C1-3-烷基)-2,5-伸基,1-(C 1-3-烷基)-2,5-咪唑并[4,5-b]伸啶基,3-(C1-3-烷基)-2,7 -咪唑并[1,2-a]伸啶基或1-(C1-3-烷基)-2,5-吩并[2, 3-d]伸咪唑基,及 Ra指R2NR3-基团,其中 R2是C1-4-烷基(其可以羧基取代),C1-6-烷基氧基羰基, 基氧基羰基,C1-3-烷基磺醯基胺基羰基,或1H-四唑 -5-基, 以羟基取代的C2-4-烷基,基氧基,羧基-C1-3-烷基胺 基,C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基胺基,N-(C1-3-烷基)-羧 基-C1-3-烷基胺基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1- 3-烷基胺基,在上述基团中于邻近氮原子的-位的 碳原子可以是未经取代的,或 R3指C3-7-环烷基,炔丙基(其中不饱和的部分可不直 接联于R2NR3基团的氮原子上),未经取代或经氟或氯 原子或甲基或甲氧基取代的苯基,未经取代或经甲 基取代的唑基、哒唑基(pyridazolyl)或啶基, R2及R3共同与其间的氮原子指5-至7-员的环伸烷基 亚胺基,其未经或经羧基甲基或C1-4-烷氧基羰基取 代,其上还可稠合苯基环, 其互变异构物及其盐。2.根据申请专利范围第1项 之通式I二取代双环杂环,其中 A指联于Het基团上的苯、啶或吩部分上的羰基 或磺醯基, B指伸乙基,其中联于Ar基团上的亚甲基可系经氧或 硫原子或经-NR1基团取代的,其中 R1指氢原子或甲基, E指RbNH-C(=NH)-基团,其中 Rb指氢原子,羟基,C1-9-烷氧基羰基,环己基氧基羰基 ,基氧基羰基,苯甲醯基,p-C1-3-烷基苯甲醯基或菸 醯基,同时上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的乙氧基可 又以C1-3-烷基磺醯基或2-(C1-3-烷氧基)-乙基取代的, Ar指1,4-伸苯基,其未经或经氯原子或以甲基,乙基, 或甲氧基取代,或指2,5-伸吩基, Het指1-甲基-2,5-苯并伸咪唑基,1-环丙基-2,5-苯并伸 咪唑基,2,5-苯并伸唑基,1-甲基-2,5-伸基,1-甲 基-2,5-咪唑并[4,5-b]伸啶基,3-甲基-2,7-咪唑并[1,2- a]伸啶基或1-甲基-2,5-吩并[2,3-d]伸咪唑基,及 Ra指R2NR3-基团,其中 R2是C1-3-烷基(其可以羧基取代),C1-6-烷基氧基羰基, 基氧基羰基,甲基磺醯基胺基羰基,或1H-四唑-5- 基, 以羟基取代的C2-3-烷基,基氧基,羧基-C1-3-烷基胺 基,C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基胺基,N-(C1-3-烷基)-羧 基-C1-3-烷基胺基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1- 3-烷基胺基,在上述基团中于邻近氮原子的-位的 碳原子可以是未经取代的,及 R3指炔丙基,其中不饱和的部分可不直接联于R2NR3 基团的氮原子上,未经或经氟或氯原子或甲基或甲 氧基取代的苯基,或指啶基, 其互变异构物及其盐。3.根据申请专利范围第1项 之通式I二取代双环杂环,其中 A指联于Het基团上的苯或吩部分上的羰基, B指伸乙基,其中联于Ar基团上的亚甲基可系经-NR1 基团取代的,其中 R1指氢原子或甲基, E指RbNH-C(=NH)-基团,其中 Rb指氢原子,羟基,C1-9-烷氧基羰基,环己基氧基羰基 ,基菸氧基羰基,苯甲醯基,p-C1-3-烷基苯甲醯基或 菸醯基,同时上述C1-9-烷氧基羰基上2-位的乙氧基 可以是又以甲基磺醯基或2-乙氧基乙基取代的, Ar指1,4-伸苯基,其未经或经甲氧基取代,或指2,5-伸 吩基, Het指1-甲基-2,5-苯并伸咪唑基,2,5-苯并伸唑基,1- 甲基-2,5-伸基,或1-甲基-2,5-吩并[2,3-d]伸咪 唑基,及 Ra指R2NR3-基团,其中 R2是以羧基取代的C1-3-烷基,C1-6-烷基氧基羰基, 基氧基羰基,甲基磺醯基胺基羰基,或1H-四唑-5-基, 以羟基取代的C2-3-烷基,基氧基,羧基C1-3-烷基胺 基,C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基胺基,N-(C1-3-烷基)-羧 基-C1-3-烷基胺基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1- 3-烷基胺基,在上述基团中于邻近氮原子的-位的 碳原子可以是未经取代的,及 R3指经或未经氟原子取代的苯基或指2-啶基, 其互变异构物及其盐。4.根据申请专利范围第1项 之通式I二取代双环杂环,其系选自下列化合物: (a) 2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并唑-5-羧酸-N- 苯基-N-(2-羧基乙基)-醯胺, (b) 2-[N-(4-基苯基)-N-甲基-胺基甲基]-苯并唑-5- 基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (c) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (d) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-苯基-N-(3-羟基羰基丙基)-醯胺, (e) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(羟基碳基甲基)-醯胺, (f) 1-甲基-2-[2-(2-基苯硫-5-基)-乙基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (g) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (h) 1-甲基-2-[2-(4-基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧 酸-N-(2-啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (i) 1-甲基-2-[2-(4-基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧 酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (j) 1-甲基-2-[2-(4-基苯基)乙基]-苯并咪唑-5-基-羧 酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-醯胺, (k) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-苯基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-醯胺, (l) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-N-甲基-胺基甲基]-苯并 咪唑-5-基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯 胺, (m) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-N-甲基-胺基甲基]-苯并 咪唑-5-基-羧酸-N-(3-啶基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯 胺, (n) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-N-甲基-胺基甲基]-苯并 咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (o) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-苯基-N-[(N-羟基羰基乙基-N-甲基)-2-胺基 乙基]-醯胺, (p) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-(3-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (q) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5- 基-羧酸-N-(4-氟苯基)-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, (r) 1-甲基-2-[N-(4-基-2-甲氧基-苯基)-胺基甲基]- 苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯 胺, (s) 1-甲基-2-[N-(4-基-2-甲氧基-苯基)-胺基甲基]- 苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(2-羟基羰基乙 基)-醯胺, (t) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)胺基甲基]--5-基-羧 酸-N-苯基-N-(2-甲氧基羰基乙基)-醯胺,及 (u) 1-甲基-2-[N-(4-基苯基)胺基甲基]-吩并[2,3-d] 咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-醯胺, 其互变异构物及其盐。5.根据申请专利范围第1项 之通式I二取代双环杂环,其系1-甲基-2-[N-(4-基苯 基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟 基羰基乙基)-醯胺,及其盐。6.根据申请专利范围 第1项之通式I二取代双环杂环,其系1-甲基-2-[N-(4- 基苯基)-胺基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2- 啶基)-N-(羟基羰基乙基)-醯胺,及其盐。7.根据申请 专利范围第1项之通式I二取代双环杂环,其系1-甲 基-2-[N-(4-基-2-甲氧基-苯基)-胺基甲基]-苯并咪 唑-5-基-羧酸-N-(2-啶基)-N-(羟基羰基乙基)-醯胺, 及其盐。8.根据申请专利范围第1项之通式I二取代 双环杂环,其系1-甲基-2-[N-(4-(N-正己基氧基羰基 基)-苯基)胺基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-啶 基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-醯胺,或其盐。9.根据申 请专利范围第1至8项中任一项之通式I二取代双环 杂环,其系生理上可接受的盐,其中E指RbNH-C(=NH)-基 团。10.一种具有延长凝血时间效果、抑制凝血 效果或对相关的丝胺酸蛋白有抑制效果之医 药组合物,其包含根据申请专利范围第1至8项中任 一项之化合物,其中E指RbNH-C(=NH)-基团,或根据申请 专利范围第9项之盐,其不含或含一或多种惰性载 剂及/或稀释剂。11.根据申请专利范围第1至8项中 任一项之化合物,其中E指RbNH-C(=NH)-基团,或根据申 请专利范围第9项之盐,其系用于制备医药组合物, 此医药组合物具有延长凝血时间的效果,抑制凝 血效果及对相关的丝胺酸蛋白有抑制效果。 12.一种制备根据申请专利范围第1项之化合物及其 生理上可接受的盐的方法,其特征在于 a.要制备通式I化合物,其中E指RbNH-C(=NH)-基团,其中 Rb是氢原子,羟基或C1-3-烷基,时 以如下通式之化合物 Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 ,(II) 此化合物可在反应混合物中生成的, 其中 A,B,Ar,Het,及Ra之定义如申请专利范围第1至7项所述, 及Z1指烷氧基或芳烷氧基,烷基硫基或芳烷基硫基, 与如下通式的胺反应 H2N-Rb' ,(III) 其中 Rb'指氢原子或羟基或C1-3-烷基,或 b.要制备通式I化合物,其中Ra-A-基团及E之定义如申 请专利范围第1至8项所述,先决条件是Ra-A-基团含 有羧基及E之定义如申请专利范围第1至8项所述,或 是Ra-A-基团之定义如申请专利范围第1至8项之所述 而E指NH-C(=NH)-基团,或Ra-A-基团含有羧基而E指NH-C(= NH)-基团,时: 将如下通式之化合物 Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' ,(IV) 其中 A,B,Ar及Het之定义如申请专利范围第1至7项所述,Ra'- A-基团及E'之定义如申请专利范围第1至8项给Ra-A- 基团及E所下的定义,先决条件是Ra'-A-基团含有可 藉水解、酸或硷处理、热分解或加氢分解转化成 羧基的基团,E之定义如申请专利范围第1至8项所述 ,或E'指可藉水解、酸或硷处理、热分解或加氢分 解转化成NH2-C(=NH)-基团的基团,Ra'-A-基团之定义如 申请专利范围第1至8项给Ra-A-基团所下的定义,或 是Ra'-A-基团含有可藉水解、酸或硷处理、热分解 或加氢分解转化成羧基的基团,E'指可藉水解、酸 或硷处理、热分解或加氢分解转化成NH2-C(=NH)-基 团的基团, 藉水解、酸或硷处理、热分解或加氢分解转化成 通式I化合物,其中Ra-A-基团之定义如申请专利范围 第1至8项所述,先决条件是Ra-A-基团含有羧基,而E之 定义如申请专利范围第1至8项所述,或是Ra-A-基团 之定义如申请专利范围第1至8项所述,而E指NH2-C(=NH )-基团,或是Ra-A-基团含有羧基而E指NH2-C(=NH)-基团, 或 c.要制备通式I化合物,其中Ra-A-基团含申请专利范 围第1至7项所述Ra-A-基团的一种酯,时 以如下通式化合物 Ra"-A-Het-B-Ar-E ,(V) 其中 B,E,Ar及Het之定义如申请专利范围第1至8项所述,Ra"- A-基团之定义如申请专利范围第1至8项给Ra-A-所下 的定义,先决条件是Ra"-A-基团含有羧基或可用醇转 化成对应的酯的基团,与下式的醇反应 HO-R7 ,(VI) 其中 R7是如申请专利范围第1至8项所述可于活体内裂解 的基团的烷基部分,但不能用R4-CO-O-(R5CR6)-基团产 生羧基,或与其甲醯胺乙缩醛反应, 或与如下通式的化合物反应 Z2-R8 ,(VII) 其中 R8指申请专利范围第1至7项所述可于活体内裂解的 基团的烷基部分,但不能用R4-CO-O-(R5CR6)-基团产生 羧基,及Z2指离去基,或 d.要制备通式I化合物,其中Rb指可于活体内裂解的 基团,时 以如下通式之化合物 Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2,(VIII) 其中 Ra,A,Het,B及Ar之定义如申请专利范围第1至7项所述, 与如下通式之化合物反应 Z2-R7 ,(IX) 其中 R7指可于活体内裂解的基团,Z2指离核离去基,或 e.要制备通式I化合物,其中B指伸乙基,其中亚甲基 是以亚磺醯基或磺醯基所取代,时 将如下通式之化合物氧化 Ra-A-Het-B'-Ar-E ,(X) 其中 A,E,Ar,Het及Ra之定义如申请专利范围第1至7项所述, 及 B'指伸乙基,其中亚甲基是以亚磺醯基或磺醯基所 取代,或 f.要制备通式I之化合物,其中E是氰基,B是伸乙基, 其中联于Het或Ar上的亚甲基系由氧或硫原子,或由 亚磺醯基,磺醯基,羰基或-NR1-基团所取代,时 用如下通式之化合物 Ra-A-Het-U ,(XI) 与如下通式之化合物反应 V-Ar-CN ,(XII) 其中 Ra,A,Ar及Het之定义如申请专利范围第1至8项所述, U或V基团之一是HO-,HS-,HOSO-,HOSO2-或HNR1-基团,另一基 团是Z3CH2-,其中R1之定义如申请专利范围第1至8项 所述,Z3是离核离去基,或 g.要制备通式I之化合物,其中E是氰基,Ra是R2NR3-基 团,时 用如下通式之化合物 H-A-Het-B-Ar-CN ,(XIII) 其中 A,B,Het及Ar之定义如申请专利范围第1至8项所述,与 如下通式之胺反应 其中 R2及R3之定义如申请专利范围第1至8项所述,或与其 可反应的衍生物反应,或 h.要制备通式I之苯并咪唑基,苯并唑基或苯并 唑基化合物,其中B是伸乙基,时 以如下通式化合物 其中 Ra,A及Y之定义如申请专利范围第1至8项所述,与如 下通式之化合物反应 HO-CO-CH2CH2-Ar-E ,(XVI) 其中 Ar及E之定义如申请专利范围第1至8项所述,或与其 易反应的衍生物反应,及 i.要制备通式之喏-2-酮化合物时, 用如下通式之化合物 其中 Ra,R1及A之定义如申请专利范围第1至8项所述,与如 下通式之化合物反应, HO-CO-COCH2-Ar-E ,(XVIII) 其中 Ar及E之定义如申请专利范围第1至8项所述,或与其 易反应的衍生物反应,或 j.要制备通式I之化合物,其中R2是经以烷基磺醯基 胺基羰基取代的C1-4-烷基,时 以如下通式之化合物 其中 R3,A,B,E,及Het之定义如申请专利范围第1至8项所述,R 2'是经羧基取代的C1-4-烷基,或其易反应的衍生物, 与如下通式化合物的盐反应 C1-3-烷基-SO2-NH2 (XX). 并且,如有必要,裂解反应中用以保护易反应的基 团的保护基及/或 将所制通式I化合物转化成其盐,特别是用无机或 有机酸或硷转化成其供医药用途的生理上可接受 的盐。 |
