新颖之5–员环系杂环类,其制法,其用途以及包含这些化合物之医药组成物

摘要

本发明系关于新颖之式Ⅰ咪唑衍生物其中B、E、W、Y、Z、R、R2、R2a、 R2b、R3、g及h具有下列所示之定义，该等式Ⅰ化合物为具有药学活性之有价值之化合物，适合(例如)治疗及预防炎症疾病，例如类风湿性关节炎或过敏性障碍。式Ⅰ化合物系作为白血球黏连和移动之抑制剂，及/或作为属于整合蛋白(intefgrin)群之黏连受体VLA-4的拮抗剂。其一般适合用于治疗与预防由非希冀程度之由白血球黏连及/或白血球移动，或与其相关者所引起之疾病，或其中系与以VLA-4受体与其配基作用为根据之细胞一细胞或细胞一基质间交互作用有关之疾病。本发明亦关于式Ⅰ化合物之制法、其用于治疗及预防前述疾病之用途及含有式Ⅰ化合物之医药制剂。

主权项

1.一种具下式I之化合物 式中 W 为R1-A-C(R13); Y 为羰基; Z 为N(R0); A 为一伸苯基; B 为二价之C伸烷基,其可未经取代或经C1-8烷基取 代; E及Ea分别独立地为R10CO; R0 为可经苯基或基取代之C1-6烷基; R及Ra分别独立地为氢或C1-6烷基; R1 为-C(=NH)-NH2或-C(=NOH)-NH2; R2.R2a及R2b分别独立地为氢; R3 为R11NH或CON(Ra)-R4-Ea; R4 为二价之C1伸烷基,其系经C1-4烷基取代; R10 为羟基、C1-4烷氧基或Het; R11 为R12NH-CO、R12NH-CS或R14aO-CO; R12 为苯基-C1-6烷基; R13 为氢或C1-6烷基; R14a 为R16-C1-4烷基; R16 为一5至10员之单环系基团或6至14员之二或三环 系基团,其中这些环系饱和; Het 为吗福基; g及h分别独立地为0或1;及 其中不对称中心存在为立体异构形式或外消旋形 式,或其生理学上可耐受之盐类。2.如申请专利范 围第1项之式I化合物,其中 R3 为R11NH、或CON(Ra)-R4-Ea; R11 为R14aO-CO; R14a 为R16-C1-3烷基; R16 为一5至6员之单环系基团或6至12员之二或三环 系基团,其中这些环系饱和的;及 其中不对称中心存在为立体异构形式或外消旋形 式,或者其生理学上可耐受之盐类。3.如申请专利 范围第1项之式I化合物,其中 W 为R1-A-C(R13); Y 为一羰基; Z 为N(R0); A 为伸苯基; B 为一二价之亚甲基,其系未经取代或经C1-8烷基取 代; E及Ea 分别独立地为R10CO; R及Ra 分别独立地为氢或C1-4烷基; R0 为可经苯基或基取代之C1-6烷基; R1 为-C(=NH)NH2或-C(=NOH)-NH2; R2.R2a及R2b为氢; R3 为R11NH或CON(Ra)-R4-Ea; R10 为羟基、C1-4烷氧基或Het; R11 为R15O-CO; R15 为R16-C1-3烷基; R16 为一5至6员之单环系基团或6至12员之二或三环 系基团,其中这些环系饱和的; Het 为吗福基;及 其中不对称中心存在为立体异构形式或外消旋形 式,或者其生理学上可耐受之盐类。4.如申请专利 范围第1项之式I化合物,其中 W 为R1-A-C(R13)且其中A为二价之伸苯基; Y 为一羰基; Z 为N(R0); B 为一二价之亚甲基,其系未经取代或经C1-6烷基取 代; E 为R10CO; R及Ra 分别独立地为氢或C1-4烷基; R0 为可经苯基或基取代之C1-6烷基; R1 为-C(=NH)-NH2或-C(=NOH)-NH2; R2.R2a及R2b为氢; R3 为R11NH; R10 为羟基、C1-4烷氧基或Het; R11 为R15O-CO; R13 为C1-6烷基; R15 为R16-C1-3烷基; R16 为一5至6员之单环系基团或7至12员之二或三环 系基团,其中这些环系饱和的; Het 为吗福基;及 其中不对称中心存在为立体异构形式或外消旋形 式,或者其生理学上可耐受之盐类。5.如申请专利 范围第1项之式I化合物,其中 W 为R1-A-C(R13)且其中A为二价之伸苯基; Y 为一羰基; Z 为N(R0); B 为一二价之亚甲基,其系未经取代或经C1-6烷基取 代; E 为R10CO; R及Ra 分别独立地为氢或甲基; R0 为可经苯基或基取代之C1-6烷基; R1 为-C(=NH)-NH2或-C(=NOH)-NH2; R2.R2a及R2b为氢; R3 为R11NH; R10 为羟基、C1-4烷氧基或Het; R11 为R15O-CO; R13 为C1-6烷基; R15 为R16-CH2; R16 为环戊基、环己基、1-金钢烷基、2-金钢烷基 或原金钢烷基; Het 为吗福基;及 其中不对称中心存在为立体异构形式或外消旋形 式,或者其生理学上可耐受之盐类。6.一种制备如 申请专利范围第1至5项中一或多项之式I化合物之 方法,其包括将式II化合物 与式III化合物 其中W、Y、Z、B、E、R、R2.R2a、R2b与R3以及g及h系如 申请专利范围第1至5项中之定义,或者这些官能基 可以经保护型式或前驱物型式存在,且G为羟羰基 、(C1-C6)-烷氧羰基、或经活化之羧酸衍生物,进行 片段缩合作用而制备得。7.一种用于抑制白血球 黏连及/或移动及/或抑制VLA-4受体之医药组成物, 其系包含如申请专利范围第1项之式I化合物及/或 其生理学上可耐受之盐类为活性成分。8.如申请 专利范围第7项之医药组成物,其系用于治疗或预 防发炎疾病。9.如申请专利范围第7项之医药组成 物,其系用于治疗或预防风湿性关节炎、炎性肠疾 病、全身红斑性狼疮,或中枢神经系统之炎性病症 。10.如申请专利范围第7项之医药组成物,其系用 于治疗或预防气喘或过敏症。11.如申请专利范围 第7项之医药组成物,其系用于治疗或预防心血管 病症、动脉粥瘤硬化、再狭窄或糖尿病,用于预防 器官移植之损害,用于抑制于肿瘤生长或肿瘤转移 或用于治疗疟疾。