[2－((8,9)－二氧代－2,6－二氮杂双环[5.2.0]－壬－1（7）－烯－2－基]乙基膦酸的制备方法

摘要

本发明涉及式I化合物[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸的制备方法，该化合物是在与兴奋性氨基酸过多释放有关的情况下用作抗惊厥剂和神经保护剂的NMDA拮抗剂。在本发明方法中，将3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯与乙烯基膦酸二烷基酯反应，得到N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸二烷基酯(d)，产率80％。将(d)与3，4-二烷氧基环丁-3-烯-1，2-二酮反应，得到[3-[[2-(二烷氧基磷酰基)乙基]-(2-烷氧基-3，4-二氧代-1，2-环丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(e)，产率96％。在三氟乙酸中将(e)脱保护并环化，得到[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二烷基酯(c)，产率58％。用溴三甲基硅烷处理该膦酸二乙酯(c)，得到化合物(I)。∴

主权项

1.[2-((8，9)-二氧代-2，6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2- 基)乙基]膦酸的制备方法，该方法包括下列步骤： a)将乙烯基膦酸二-C₁-C₆烷基酯与3-氨基丙基氨基甲酸1，1-二 甲基乙酯反应，制备N-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸 的二-C₁-C₆烷基酯； b)将3，4-二-C₁-C₄烷氧基环丁-3-烯-1，2-二酮与N-[3-(叔丁氧 羰基氨基)丙基]-2-氨基乙基膦酸的二-C₁-C₆烷基酯反应，得到[3- [[2-(二-C₁-C₆烷氧基磷酰基)乙基]-(2-C₁-C₆烷氧基-3，4-二氧代-1- 环丁烯-1-基)氨基]丙基-氨基甲酸叔丁酯； c)除去步骤(b)产物的3-氨基保护基； d)将步骤(c)的产物环化，形成双环中间体[2-((8，9)-二氧代- 2，6-二氮杂双环[5.2.0]-壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-C₁-C₆烷基 酯；以及 e)将步骤(d)的二-C₁-C₆-烷基酯转化为膦酸产物。