| 主权项 |
1.一种蛋白C或被激活的蛋白C的多,包含一修饰 GLA区,该修饰GLA区含有在第10,11,28或33残基的一胺 基酸取代,其中该蛋白C或被激活的蛋白C多的未 修饰GLA区具有下列胺基酸序列:2.如申请专利范围 第1项的蛋白C或被激活的蛋白C的多,其中该胺基 酸取代是在第10个残基。3.如申请专利范围第1项 的蛋白C或被激活的蛋白C的多,其中该胺基酸取 代是在第11个残基。4.如申请专利范围第1项的蛋 白C或被激活的蛋白C的多,其中该胺基酸取代是 在第28个残基。5.如申请专利范围第1项的蛋白C或 被激活的蛋白C的多,其中该胺基酸取代是在第33 个残基。6.一种蛋白C或被激活的蛋白C的多,包 含一修饰GLA区,该修饰GLA区含有在第10,11,28,32或33 残基的三个胺基酸取代,其中该蛋白C或被激活的 蛋白C多的未修饰GLA区具有下列胺基酸序列:7.如 申请专利范围第6项的蛋白C或被激活的蛋白C的多 ,其中该三个胺基酸取代是在第11,32及33个残基 。8.如申请专利范围第7项的蛋白C或被激活的蛋白 C的多,其中第32个残基是麸胺酸。9.如申请专利 范围第7项的蛋白C或被激活的蛋白C的多,其中第 33个残基是天冬胺酸。10.如申请专利范围第7项的 蛋白C或被激活的蛋白C的多,其中第32个残基是 麸胺酸及第33个残基是天冬胺酸。11.如申请专利 范围第10项的蛋白C或被激活的蛋白C的多,其中 第11个残基是甘胺酸。12.一种用于治疗一哺乳动 物的血栓之药物组合物,包含如申请专利范围第1 至11项中任一项所述的蛋白C或被激活的蛋白C的多 及一药学上可接受载体。13.一种用于降低血凝 形成的药物组合物,包含如申请专利范围第1至11项 中任一项所述的蛋白C或被激活的蛋白C的一种多 及一药学上可接受载体。14.如申请专利范围第 12或13项的组合物,其中该组合物系肠胃外给药的 形式施用于一人类患者。图式简单说明: 图1描述了野生型VIIa(空心圆),VIIQ11E33(实心圆),以 及牛因子X(实心三角)同膜的结合。 图2描述了VIIQ11E33的自激活。虚线表示在没有磷脂 存在时的活性。 图3描述了通过因子VIIa激活因子X。给出0.06nM浓度 下的野生型因子VIIa(空心圆)和VIIaQ11E33(实心圆)的 结果。 图4描述了用含有可溶性组织因子的VIIa和VIIaQ11E33 来凝聚人血浆。 图5描述了用因子VII原和正常的组织因子来凝聚 血浆。 图6描述了活性位点被修饰的因子VIIaQ11E33(DEGR-VIIaQ 11E33)对血凝形成的抑制。 图7描述了因子VIIQ11E33的大鼠体内的循环时间。 图8描述了正常蛋白和被修饰的蛋白与膜的相互作 用。A图显示了野生型牛蛋白C(空心圆)和牛蛋白C-H 11(实心圆)同小泡的相互作用。B图显示了野生型 人蛋白C(实心圆)和人蛋白C-P11(实心圆)同膜的相互 作用。在两种情况下,虚线表示了所有加入的蛋白 质都结合到膜上时的结果。 图9描述了活性蛋白C对血凝形成时间的影响。在A 图中,显示了野生型牛APC(空心圆)和bAPC-H11(实心圆) 对牛血浆血凝形成时间的三个测量値的平均和标 准偏差。在B图中,显示了野生型人(空心圆)和人APC P11(实心圆)的人血浆凝聚的三次重覆实验値的平 均和标准偏差。 图10描述了用牛和人APC使因子Va失活。A图中描述 了用野生型牛APC(空心圆)和牛APC-H11(实心圆)使因 子Va失活。在B图中描述了用野生型人APC(空心圆) 或人APC-H11(实心圆)使人因子Va在缺乏S蛋白质的血 浆中失活。 图11描述了蛋白Z的静电分布。垂直线表示正电区, 水平线表示负电区。 图12描述了不同蛋白Cs的活性及其同膜的结合。A 图显示了野生型蛋白C(空心圆),蛋白C的P11H突变体( 实心方格),Q33E,N34D突变体(实心圆)和牛凝血原同 膜的结合。B图显示了用这些突变体来抑制血液凝 聚。C图显示了对因子Va的抑制。 图13比较了人蛋白C突变体的活性和结合膜的情况 。A图比较了野生型(空心圆),E33(空心三角)和E33D34( 实心圆)同膜的结合。B图比较了用野生型(空心三 角),E33(空心圆)以及E33D34(实心圆)的凝聚时间。 图14比较了用野生型牛蛋白C(空心方格),牛蛋白C的 突变体H11(实心圆),E33D34(空心三角)以及三重突变 体H11E33D34(空心圆)结合膜(A图)和对凝聚的抑制(B图 )。 图15描述了不同的依赖维生素K的蛋白与膜相互作 用的特性。A图比较了人(实心圆)和牛(空心圆)因 子X与膜的相互作用。B图显示了正常牛凝血原 片段1(空心圆),在钙不存在的情况下用TNBS修饰的 片段1(实心圆)以及在25mM钙存在下用TNBS修饰的片 段1与膜的相互作用。C图显示了在pH为9(实心圆)和 pH为7.5(空心圆)时蛋白Z同小泡的结合速率。 |
