酰化的6,7,8,9－四氢－5H－苯并环庚烯基胺和它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及通式(I)的化合物，其中R¹到R⁴具有说明书中所给出的定义，A是CH₂，CHOH，或CH(C₁－C₃－烷基)，B，C和D独立地是CH₂，或CH(C₁－C₃－烷基)，且R⁵是可被说明书中所列出的取代基取代的芳基或杂芳基基团。这些化合物可用于制造治疗下述疾病的药物：心血管疾病，稳定型和不稳定型心绞痛，冠心病，变异型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，心肌梗塞，中风，血栓症，外周塞性血管病，内皮机能障碍，动脉粥样硬化，再狭窄，PTCA后的内皮损伤，高血压，原发性高血压，肺动脉高血压，继发性高血压，肾血管高血压，慢性肾小球肾炎，勃起机能障碍，心室调律不整，糖尿病，糖尿病并发症，肾病，视网膜病，血管形成，支气管哮喘，慢性肾衰竭，肝硬化，骨质疏松症，受限制的记忆特性或受限制的学能力，或用于降低绝经后的妇女或摄入避孕药后的心血管疾病危险。

主权项

1.一种根据通式(I)的酰化的6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基胺的任何形式的立体异构体或其以任何比例的混合物或其药学可接受的盐：其中R¹和R⁴各自独立地选自以下基团：H；未取代和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基，C₂-C₁₀-链烯基和C₂-C₁₀-炔基，其取代基选自：F、OH、C₁-C₈-烷氧基、(C₁-C₈-烷基)硫基、CN、COOR⁶、CONR⁷R⁸，以及未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其中取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其中取代基选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃；R⁹CO；CONR¹⁰R¹¹；COOR¹²；CF₃；卤素；拟卤素；NR¹³R¹⁴；OR¹⁵；S(O)_mR¹⁶；SO₂NR¹⁷R¹⁸；和NO₂；R²和R³各自独立地选自以下基团：H；卤素；拟卤素；未取代和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基，其取代基选自OH、苯基，和杂芳基；OH；C₁-C₁₀-烷氧基；苯氧基；S(O)_mR¹⁹；CF₃；CN；NO₂；(C₁-C₁₀-烷基)氨基；二(C₁-C₁₀烷基)氨基；(C₁-C₆-烷基)-CONH-；未取代和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO₂-O-，其中取代基选自卤素、拟卤素、CH₃和甲氧基；(C₁-C₆-烷基)SO₂-O-；未取代和至少单取代的(C₁-C₆-烷基)CO，其中取代基选自F、二(C₁-C₃-烷基)氨基，吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被选自C₁-C₃-烷基、卤素和甲氧基的一个或多个取代基取代；A选自CH₂，CHOH和CH-(C₁-C₃-烷基)；B选自CH₂和CH-(C₁-C₃-烷基)；C独立地具有与B相同的含义；D独立地具有与B相同的含义；R⁵是基团Ar或基团Hetar，这两种基团都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH₂；未取代和至少单取代的C₁-C₁₀-烷基，C₂-C₁₀-链烯基，C₂-C₁₀-炔基，C₁-C₁₀-烷氧基，(C₁-C₁₀-烷基)氨基，和二(C₁-C₁₀-烷基)氨基，其取代基选自：F，OH，C₁-C₈-烷氧基，芳氧基，(C₁-C₈-烷基)硫基，NH₂，(C₁-C₈-烷基)氨基，和二(C₁-C₈-烷基)氨基；C₃-C₅-烷二基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C₁-C₄-烷基；CF₃；NO₂；OH；苯氧基；苄氧基；(C₁-C₁₀-烷基)COO；S(O)_mR²⁰；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C₁-C₁₀-烷基)-CONH-；(C₁-C₁₀-烷基)-CON(C₁-C₄-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C₁-C₄-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C₁-C₄-烷基)-；(C₁-C₁₀-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF₃-CO；-OCH₂O-；-OCF₂O-；-OCH₂CH₂O-；-CH₂CH₂O-；COOR²¹；CONR²²R²³；CNH(NH₂)；SO₂NR²⁴R²⁵；R²⁶SO₂NH-；R²⁷SO₂N(C₁-C₆-烷基)-；以及包含1到3个选自N、O和S的杂原子的、饱和的或至少单不饱和的脂肪族单核5-到7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，OH，氧代和CF₃，且其中所述杂环可以任选地与所述Ar基团或所述Hetar基团稠合；且其中任选存在于所述Ar基团或所述Hetar基团的所述取代基中的所有的芳基、杂芳基、苯基、包含芳基的、包含杂芳基和包含苯基的基团，都可以被选自下面的一个或多个取代基取代：卤素，拟卤素，C₁-C₃-烷基，OH，C₁-C₃-烷氧基，和CF₃；R⁶选自：H；可被一个或多个选自F、C₁-C₈-烷氧基和二(C₁-C₈-烷基)氨基的取代基取代的C₁-C₁₀-烷基；芳基-(C₁-C₄-烷基)和杂芳基-(C₁-C₄-烷基)，其可被一个或多个选自卤素、C₁-C₄-烷氧基和二(C₁-C₆-烷基)氨基的取代基取代；R⁷选自：H；可被一个或多个选自F、C₁-C₈-烷氧基、二(C₁-C₈-烷基)氨基和苯基的取代基取代的C₁-C₁₀-烷基；苯基；茚满基；和杂芳基；且其中每个上述的芳族基可以是未取代的或带有一个或多个选自卤素、拟卤素、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基和CF₃的取代基；R⁸是H或C₁-C₁₀-烷基；R⁹选自可以是未取代的或带有一个或多个选自F、(C₁-C₄)-烷氧基、二(C₁-C₃-烷基)氨基的取代基的C₁-C₁₀-烷基；以及未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基，卤素，拟卤素，和CF₃；R¹⁰独立地具有与R⁷相同的含义；R¹¹独立地具有与R⁸相同的含义；R¹²独立地具有与R⁶相同的含义；R¹³选自：H；C₁-C₆-烷基；未取代和取代的苯基，苄基，杂芳基，(C₁-C₆-烷基)-CO，苯基-CO，和杂芳基-CO，其中取代基选自卤素，拟卤素，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基和CF₃，且其中可以存在一个或多个这样的取代基；R¹⁴独立地具有与R¹³相同的含义；R¹⁵选自：H；C₁-C₁₀-烷基；(C₁-C₃-烷氧基)-C₁-C₃-烷基；以及取代和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其中取代基选自卤素，拟卤素，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基和CF₃，且其中可以存在一个或多个这样的取代基；R¹⁶选自：可被一个或多个选自F、OH、C₁-C₈-烷氧基、芳氧基、(C₁-C₈-烷基)硫基、(C₁-C₈-烷基)氨基和二(C₁-C₈-烷基)氨基的取代基取代的C₁-C₁₀-烷基；CF₃；以及取代和未取代的苯基和杂芳基，其中取代基选自卤素，拟卤素，C₁-C₃-烷基，C₁-C₃-烷氧基CF₃和，且其中可以存在一个或多个这样的取代基；R¹⁷独立地具有与R⁷相同的含义；R¹⁸独立地具有与R⁸相同的含义；R¹⁹独立地具有与R¹⁶相同的含义；R²⁰独立地具有与R¹⁶相同的含义；R²¹独立地具有与R⁶相同的含义；R²²独立地具有与R⁷相同的含义；R²³独立地具有与R⁸相同的含义；R²⁴独立地具有与R⁷相同的含义；R²⁵独立地具有与R⁸相同的含义；R²⁶独立地具有与R¹⁶相同的含义；R²⁷独立地具有与R¹⁶相同的含义；杂芳基是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5到10-元的芳香族单-或双环杂环；Hetar基团是包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5到10-元的芳香族单-或双环杂环；芳基是苯基，萘-1-基或萘-2-基；基团Ar是苯基，萘-1-基或萘-2-基；m为0，1或2。