| 主权项 |
1.一种调控免疫系统功能之药学组成物,其包括: (1)一种实质上纯的环硼酸脯胺酸化合物之制剂,该 化合物具有式I之结构, 其中每一X1与X2独立为一羟基或是在生理pH値下、 于水溶液中可被水解成羟基的基团;且X代表一可 模拟能被后-脯胺基裂解酵素(post prolyl cleaving enzyme)所认得之受质位置之胺基酸或胜侧链;及 (2)一种药学上可接受的载体。2.如申请专利范围 第1项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物系选 自L-缬胺酸-S-硼酸脯胺酸、L-缬胺酸-R-硼酸脯胺酸 、D-缬胺酸-S-硼酸脯胺酸、及D-缬胺酸-R-硼酸脯胺 酸所组成之族群中。3.如申请专利范围第1项之组 成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物系选自L-缬胺酸- S-硼酸脯胺酸及L-缬胺酸-R-硼酸脯胺酸所组成之族 群中。4.如申请专利范围第1项之组成物,其中该环 硼酸脯胺酸化合物系选自L-X-S-硼酸脯胺酸、L-X-R- 硼酸脯胺酸、D-X-S-硼酸脯胺酸、及D-X-R-硼酸脯胺 酸所组成之族群中,其中L-X是一以L构型存在之胺 基酸或一内含L型胺基酸之胜。5.如申请专利范 围第1项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物系 选自L-X-S-硼酸脯胺酸及L-X-R-硼酸脯胺酸所组成之 族群中。6.如申请专利范围第1项之组成物,其中该 环硼酸脯胺酸化合物代表组成物重量之高于90%。7 .如申请专利范围第1项之组成物,其中该线状硼酸 脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于10%。8.如 申请专利范围第2项之组成物,其中该线状硼酸脯 胺酸化合物代表该组成物重量之低于10%。9.如申 请专利范围第3项之组成物,其中该线状硼酸脯胺 酸化合物代表该组成物重量之低于10%。10.如申请 专利范围第4项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸 化合物代表该组成物重量之低于10%。11.如申请专 利范围第5项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化 合物代表该组成物重量之低于10%。12.如申请专利 范围第6项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合 物代表该组成物重量之低于10%。13.如申请专利范 围第1项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物 代表该组成物重量之低于5%。14.如申请专利范围 第2项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代 表该组成物重量之低于5%。15.如申请专利范围第3 项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该 组成物重量之低于5%。16.如申请专利范围第4项之 组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成 物重量之低于5%。17.如申请专利范围第5项之组成 物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重 量之低于5%。18.如申请专利范围第6项之组成物,其 中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之 低于5%。19.如申请专利范围第1项之组成物,其中该 线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于1 %。20.如申请专利范围第2项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于1%。21 .如申请专利范围第3项之组成物,其中该线状硼酸 脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于1%。22.如 申请专利范围第4项之组成物,其中该线状硼酸脯 胺酸化合物代表该组成物重量之低于1%。23.如申 请专利范围第5项之组成物,其中该线状硼酸脯胺 酸化合物代表该组成物重量之低于1%。24.如申请 专利范围第6项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸 化合物代表该组成物重量之低于1%。25.如申请专 利范围第1项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化 合物代表该组成物重量之低于0.5%。26.如申请专利 范围第2项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合 物代表该组成物重量之低于0.5%。27.如申请专利范 围第3项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物 代表该组成物重量之低于0.5%。28.如申请专利范围 第4项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代 表该组成物重量之低于0.5%。29.如申请专利范围第 5项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表 该组成物重量之低于0.5%。30.如申请专利范围第6 项之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该 组成物重量之低于0.5%。31.如申请专利范围第1项 之组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组 成物重量之低于0.1%。32.如申请专利范围第2项之 组成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成 物重量之低于0.1%。33.如申请专利范围第3项之组 成物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物 重量之低于0.1%。34.如申请专利范围第4项之组成 物,其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重 量之低于0.1%。35.如申请专利范围第5项之组成物, 其中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量 之低于0.1%。36.如申请专利范围第6项之组成物,其 中该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之 低于0.1%。37.如申请专利范围第1项之组成物,其中 该线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低 于0.05%。38.如申请专利范围第2项之组成物,其中该 线状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0 .05%。39.如申请专利范围第3项之组成物,其中该线 状硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.05 %。40.如申请专利范围第4项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.05% 。41.如申请专利范围第5项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.05% 。42.如申请专利范围第6项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.05% 。43.如申请专利范围第1项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。44.如申请专利范围第2项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。45.如申请专利范围第3项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。46.如申请专利范围第4项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。47.如申请专利范围第5项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。48.如申请专利范围第6项之组成物,其中该线状 硼酸脯胺酸化合物代表该组成物重量之低于0.01% 。49.如申请专利范围第1-48项中任一项之组成物, 其中该环硼酸脯胺酸化合物是缬胺酸-硼酸脯胺酸 化合物。50.如申请专利范围第49项之组成物,其中 该环硼酸脯胺酸化合物是缬胺酸-硼酸脯胺酸。51. 如申请专利范围第1-48项中任一项之组成物,其中 该环硼酸脯胺酸化合物含至少90%之L-胺基酸且硼 酸脯胺酸系以R或S构型存在。52.如申请专利范围 第49项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至 少90%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。 53.如申请专利范围第50项之组成物,其中该环硼酸 脯胺酸化合物含至少90%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸 系以R或S构型存在。54.如申请专利范围第1-48项中 任一项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至 少94%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。 55.如申请专利范围第49项之组成物,其中该环硼酸 脯胺酸化合物含至少94%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸 系以R或S构型存在。56.如申请专利范围第50项之组 成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至少94%之L-胺 基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。57.如申请 专利范围第1-48项中任一项之组成物,其中该环硼 酸脯胺酸化合物含至少96%之L-胺基酸且硼酸脯胺 酸系以R或S构型存在。58.如申请专利范围第49项之 组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至少96%之L- 胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。59.如申 请专利范围第50项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸 化合物含至少96%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S 构型存在。60.如申请专利范围第1-48项中任一项之 组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至少98%之L- 胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。61.如申 请专利范围第49项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸 化合物含至少98%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S 构型存在。62.如申请专利范围第50项之组成物,其 中该环硼酸脯胺酸化合物含至少98%之L-胺基酸且 硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。63.如申请专利范 围第1-48项中任一项之组成物,其中该环硼酸脯胺 酸化合物含至少99%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R 或S构型存在。64.如申请专利范围第49项之组成物, 其中该环硼酸脯胺酸化合物含至少99%之L-胺基酸 且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。65.如申请专利 范围第50项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物 含至少99%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存 在。66.如申请专利范围第1-48项中任一项之组成物 ,其中该环硼酸脯胺酸化合物含至少99.5%之L-胺基 酸且硼酸脯胺酸系以R或S构型存在。67.如申请专 利范围第49项之组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合 物含至少99.5%之L-胺基酸且硼酸脯胺酸系以R或S构 型存在。68.如申请专利范围第50项之组成物,其中 该环硼酸脯胺酸化合物含至少99.5%之L-胺基酸且硼 酸脯胺酸系以R或S构型存在。69.如申请专利范围 第1-48项中任一项之组成物,其中该碳-硼键系以L构 型存在。70.如申请专利范围第49项之组成物,其中 该碳-硼键系以L构型存在。71.如申请专利范围第50 项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存在。72.如 申请专利范围第51项之组成物,其中该碳-硼键系以 L构型存在。73.如申请专利范围第52项之组成物,其 中该碳-硼键系以L构型存在。74.如申请专利范围 第53项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存在。75 .如申请专利范围第54项之组成物,其中该碳-硼键 系以L构型存在。76.如申请专利范围第55项之组成 物,其中该碳-硼键系以L构型存在。77.如申请专利 范围第56项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存 在。78.如申请专利范围第57项之组成物,其中该碳- 硼键系以L构型存在。79.如申请专利范围第58项之 组成物,其中该碳-硼键系以L构型存在。80.如申请 专利范围第59项之组成物,其中该碳-硼键系以L构 型存在。81.如申请专利范围第60项之组成物,其中 该碳-硼键系以L构型存在。82.如申请专利范围第61 项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存在。83.如 申请专利范围第62项之组成物,其中该碳-硼键系以 L构型存在。84.如申请专利范围第63项之组成物,其 中该碳-硼键系以L构型存在。85.如申请专利范围 第64项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存在。86 .如申请专利范围第65项之组成物,其中该碳-硼键 系以L构型存在。87.如申请专利范围第66项之组成 物,其中该碳-硼键系以L构型存在。88.如申请专利 范围第67项之组成物,其中该碳-硼键系以L构型存 在。89.如申请专利范围第68项之组成物,其中该碳- 硼键系以L构型存在。90.如申请专利范围第1项之 组成物,其中该环硼酸脯胺酸化合物是环状的缬胺 酸-硼酸脯胺酸。91.如申请专利范围第90项之组成 物,其中该碳-硼键系以L构型存在。92.如申请专利 范围第1项之组成物,其中该组成物系被配制成口 服施用。93.如申请专利范围第1或92项之组成物,其 中该环硼酸脯胺酸化合物是缬胺酸-硼酸脯胺酸化 合物。94.如申请专利范围第1项之组成物,其中该 组成物系被配制成非经肠道施用。95.如申请专利 范围第94项之组成物,其中该组成物系被冷冻乾燥 。96.如申请专利范围第1项之组成物,其中该组成 物是用于刺激人类淋巴细胞或造血细胞之活化或 增生,其中该淋巴细胞或造血细胞系与诱发活化或 增生之浓度的化合物接触。97.如申请专利范围第 96项之组成物,其中该接触步骤系藉由口服施用该 化合物至需要该治疗之人类患者中而达成,其中该 患者系被诊断出具有特征为淋巴细胞或造血细胞 活化或浓度不足之病况。98.如申请专利范围第96 项之组成物,其中该接触步骤系藉由将该环硼酸脯 胺酸化合物之冷冻乾燥组成物于具酸性之药学上 可接受的载体中重组,形成一重组酸性制剂,并将 该重组制剂以非经肠道方式施用于患有淋巴细胞 或造血细胞活化或浓度不足为特征的病况之人类 患者中。99.如申请专利范围第97或98项之组成物, 其中该化合物与能刺激该淋巴细胞或造血细胞活 化或增生之第二种不同的药剂一同施用。100.如申 请专利范围第98项之组成物,其中该淋巴细胞与该 化合物之接触系于试管内(in vitro)进行。101.如申 请专利范围第100项之组成物,其中该接触步骤包括 由个体中取得T细胞、骨髓细胞、干细胞、基质细 胞、或初期代细胞(early lineage progenitor cells),让该 等分离出的细胞于活体外(ex vivo)与一能刺激细胞 有效量之化合物接触后,且将该等细胞重新引入个 体内。102.如申请专利范围第97项之组成物,其中该 病况为 (a)HIV感染; (b)肿瘤,且该淋巴细胞为细胞溶解或助手T细胞; (c)因化疗或放射线治疗所引起的副作用,该副作用 之一为造血系统细胞不足所致结果,该造血系统细 胞系选自衍生自淋巴系统、红血球系统及骨髓系 统之细胞所组成的族群中; (d)肾衰竭导致造血细胞不足或造成免疫不全之骨 髓疾病; (e)自体免疫疾病;或 (f)因免疫系统细胞不足所致之免疫不全症状。103. 一种制备如申请专利范围第1项之药学组成物的方 法,该方法包括: 将具有下式I结构的环硼酸脯胺酸化合物置于一药 学上可接受的载体中, 其中每一X1与X2独立为一羟基或是在生理pH値下、 于水溶液中可被水解成羟基的基团;且X代表一可 模拟能被后-脯胺基裂解酵素(post prolyl cleaving enzyme)所认得之受质位置之胺基酸或胜侧链。104 .如申请专利范围第103项之方法,其中该药学上可 接受的载体乃是适于口服施用。105.如申请专利范 围第104项之方法,其进而包括将组成物配制成不含 肠衣之药锭或胶囊之步骤。106.如申请专利范围第 103项之方法,其中药学上可接受的载体乃是适于非 经肠道施用。107.如申请专利范围第106项之方法, 其进而包括将组成物冷冻乾燥以制成冷冻乾燥制 剂之步骤。108.如申请专利范围第107项之方法,其 进而包括将组成物于具酸性pH値之药学上可接受 的载体中重组形成一重组制剂的步骤。109.一种刺 激人类淋巴细胞或造血细胞活化或增生的方法,该 方法包括于试管内(in vitro)让该淋巴细胞或造血细 胞与诱发活化或增生之浓度之具下式I结构的环硼 酸脯胺酸化合物接触, 其中每一X1与X2独立为一羟基或是在生理pH値下、 于水溶液中可被水解成羟基的基团;且X代表一可 模拟能被后-脯胺基裂解酵素(post prolyl cleaving enzyme)所认得之受质位置之胺基酸或胜侧链。110 .如申请专利范围第109项之方法,其中该接触步骤 之进行系藉由将该环硼酸脯胺酸化合物之冷冻乾 燥组成物于酸性之药学上可接受的载体中重组,形 成一重组酸性制剂,并将该重组制剂与该淋巴细胞 或造血细胞接触。111.如申请专利范围第110项之方 法,其中该该淋巴细胞或造血细胞系由患有淋巴细 胞活化或浓度不足或造血细胞活化或浓度不足为 特征的病况之人类患者中分离出。112.如申请专利 范围第110项之方法,其中该化合物系与能刺激该淋 巴细胞或造血细胞活化或增生之第二种不同的药 剂并用。113.如申请专利范围第111项之方法,其中 系将分离自个体之T细胞、骨髓细胞、干细胞、基 质细胞或初期代细胞(early lineage progenitor cells),与 一能刺激细胞有效量之化合物于活体外(ex vivo)接 触。114.如申请专利范围第111项之方法,其中该病 况为HIV感染。115.如申请专利范围第111项之方法, 其中该病况为肿瘤,且该淋巴细胞为细胞溶解或助 手T细胞。116.如申请专利范围第111项之方法,其中 该病况为因化疗或放射线治疗所引起的副作用,该 副作用之一为造血系统细胞不足所致结果,该造血 系统细胞系选自衍生自淋巴系统、红血球系统及 骨髓系统之细胞所组成的族群中。117.如申请专利 范围第111项之方法,其中该病况是肾衰竭导致造血 细胞不足或造成免疫不全之骨髓疾病。118.如申请 专利范围第111项之方法,其中该病况是自体免疫疾 病。119.如申请专利范围第118项之方法,其中该病 况是因免疫系统细胞不足所致之免疫不全症状。 图式简单说明: 图1显示环PT-100及PT-100之氢氯酸盐和甲烷磺酸盐之 口服生物可利用性。 图2显示环PT-100及PT-100之氢氯酸盐和甲烷磺酸盐刺 激经环磷醯胺处理后之老鼠嗜中性白血球细胞再 生的效果。 图3显示Xaa-硼酸脯胺酸抑制剂(构型平衡之Xaa-硼酸 脯胺酸抑制剂)之环形及线型结构。 图4显示式I化合物之结构。 图5显示所建议之硼酸脯胺酸合成路径之反应流程 图。 图6显示N-BOC-(S)-缬胺酸-(R)-硼酸脯胺酸-(1S,2S,3R,5S)- 频娜烯醇酯,IP068之反应流程图。 图7显示H2N-(S)-缬胺酸-(R)-硼酸脯胺酸-(1S,2S,3R,5S)- 频娜烯醇酯,HC1 IP069之反应流程图。 图8显示环-(S)-缬胺酸-(R)-硼酸脯胺酸,IP070之反应 流程图。 图9显示H2N-(S)-缬胺酸-(R)-硼酸脯胺酸-OH,HC1,FP020之 反应流程图。 |
