定向细胞毒性蒽环型类似物

摘要

本发明属于靶向抗癌蒽环型衍生物的化学领域。更具体地说，它涉及与肽激素如LH-RH、铃蟾肽和促生长素抑制素的类似物共价结合的阿霉素(DOX)或其道诺糖胺修饰的衍生物(DM-DOX)。这些共价结合物靶向于具有肽激素类似物受体的各种肿瘤。本发明的化合物由通式Q¹⁴-O-R-P表示，其中Q具有通式(II)的含义，其中：Q¹⁴代表在第14位具有侧链的Q残基，R-为H或-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-及n＝0-7；R′为NH₂或具有至少一个环氮原子和任选具有与所述环的相邻碳原子结合形成双环体系的丁二烯残基的芳香、饱和或部分饱和的5一或6-元杂环化合物；P为H或肽，适宜地为LHRH、促生长素抑制素或铃蟾肽类似物。然而，当R′为NH₂时，那么R和P不为H。当R和P为H时，那么R′不为NH₂。在这项工作的过程中发现了一个新的从相邻和分离即α，β-或α，γ-羟基伯胺形成部分饱和的杂环残基的合成反应。 Q₁为DOX；Q₂为3′-脱氨基-3′-(吡咯烷-1″-基)-阿霉素(AN181)；Q₃为3′-脱氨基-3′-(异二氢氮杂茚-1″-基)-阿霉素(AN184)，Q₄为3′-脱氨基-3′-(3′-吡咯啉-1-基)-阿霉素(AN185)；Q₅为3′-脱氨基-3′-(3′-吡咯烷酮-1″-基)-阿霉素(AN191)；Q₆为3′-脱氨基-3′-(2″-吡咯啉-1″-基)-阿霉素(AN201)；Q₇为3′-脱氨基-3′-(3″-哌啶酮-1″-基)-阿霉素(AN195)；Q₈为3′-脱氨基-3′-(1″，3″-四氢吡啶-1″-基)-阿霉素(AN205)。Q₁¹⁴gL为AN152；Q₆¹⁴gL为AN207；Q₁¹⁴gS为AN162；Q₆¹⁴gS为AN238；Q₁¹⁴gB为AN160；Q₆¹⁴gB为AN215。∴

主权项

1.式I化合物Q¹⁴-O-R-P                 (I)其中Q具有下面描述的化学结构其中，Q¹⁴表示在14位上具有侧链的Q残基，-R-为H或-C(O)-(CH₂)_n-C(O)-，n为0-7，R′选自NH₂、具有至少一个环氮的芳香或氢化的5或6元杂环，并且该杂环具有与所述环的相邻碳原子结合形成双环体系的丁二烯残基，及P为H或肽，前提是R′为NH₂时，R-P不为H，当R-P为H时，R′不为NH₂。