作为GABA<SUB>A</SUB>受体配体的杂环化合物

摘要

本发明公开了下式的杂环化合物及其可药用盐，其中变项A、V、Y、J、E、X、G、Q、W、Z、b、n和m如本发明所定义。这些化合物是GABA_A脑受体的高度选择性激动剂、拮抗剂或逆向拮抗剂或者是GABA_A脑受体激动剂、拮抗剂或逆向拮抗剂的前体药。

主权项

1.下式化合物或其可药用盐，其中：b-环是5-9元环；E表示(CR1R2)k、-CR1＝CR2-、-O-(CR1R2)k-、-(CR1R2)k-O-、-N＝CR1-、-CR1＝N-、-NR′-(CR1R2)k-或-(CR1R2)k-NR′-，-S-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-S-，-SO-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-SO-，-SO2-(CR1R2)k-，-(CR1R2)k-SO2-，，其中 R1和R2独立地表示 氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、一- 或二-(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基或者一-或二-(C1-C6)烷基氨基 (C1-C6)烷基，或者 苯基、吡啶基、苯基(C1-C6)烷基或吡啶基(C1-C6)烷基，其中各个苯基 或吡啶基可任选地被下列基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、 羟基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；k是0、1、2或3；R′表示 氢、C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6链 烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、氨基(C1-C6)烷基或一-或二C1-C6 烷基氨基(C1-C6)烷基，或者 芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基C1-C6烷基，其中各个芳基 和杂芳基可任选地被至多3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基以及一-和二(C1-C6) 烷基氨基；G是氧或NH；J表示(CR5R6)d，其中d是0或1；并且R5和R6一起形成羰基；或者R5和R6独立地是氢或R100，其中每个R100独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、R10、氨基、-NH(R10)、-N(R10)(R10)、-COOH、-O(R10)、-SO2NH2、-SO2NH(R10)、-SO2N(R10)(R10)、-NHCO(R10)、-N(R10)CO(R10)、-NHCO2(R10)、-N(R10)CO2(R10)、-NHSO2(R10)、-N(R10)SO2(R10)、-SO2NHCO(R10)、-SO2N(R10)CO(R10)、-CONHSO2(R10)、-CON(R10)SO2(R10)、-CONH2、-CONH(R10)、-CON(R10)(R10)、-CO2(R10)、-CO(R10)、-SR10、-SO(R10)、-SO2(R10)、具有1-3个环的芳基和杂芳基，所述杂芳基具有1-3个5-7元环，并且至少一个所述的环中具有1-约3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中各个芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；各个R10独立地是具有至多8个碳原子的直链、支链或环状的烷基，其包含0、1或多个双键或三键并且可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、氧代、卤素、氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、-COOH、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6 烷基)(C1-C6烷基)、-NHCO(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、NHCO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)CO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)CO(C1-C6烷基)、-SO2NHCO(C1-C6烷基)、-CON(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-CONHSO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(烷基)、-CON(烷基)(烷基)、-CO2(烷基)、-CO(烷基)、-SO0-2(C1-C6烷基)和C3-C7环烷基；基团是A环并且表示包含至少一个氮、氧或硫原子的可任选被取代的饱和的、部分饱和的或芳族的杂环，其中A环可任选地被至多3个独立地选自R100的基团取代；V是氮、碳或CH；Y是碳或CH；X是氢、羟基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；T是氢、卤素、羟基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C1-C6烷基或C1-C6 烷氧基；Q是饱和的碳环或杂环、部分不饱和的碳环或杂环、芳基或杂芳基，其中各个基团具有1-3个环，其中每个环包含3-8个环原子，并且其中各个杂环和杂芳基包含至少一个具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环；并且其中各个碳环、杂环、芳基或杂芳基可任选地1、2或3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；W是一个键、氧、NH、硫、-CH＝CH-、-C≡C2-或CR7R8，其中R7和R8相同或不同并且表示氢、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，或者CR7R8表示C3-C7环烷基；Z是氢、羟基、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、CO(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基(C1-C4)烷氧基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基或NR11COR12，其中R11和R12相同或不同并且表示氢或C1-C6烷基，或者NCOR11R12表示杂环烷酮环，或者Z是饱和的碳环或杂环基、部分不饱和的碳环或杂环基、芳基或者杂芳基，其中各个基团具有1-3个环，其中各个饱和的环包含3-8个环原子并且各个芳香的或部分不饱和的环包含5-8个环原子，并且其中各个杂环和杂芳基包含至少一个具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的环；并且其中各个碳环、杂环、芳基和杂芳基可任选地被1、2或3个独立地选自下列的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基和一-或二(C1-C6)烷基氨基；和独立地表示饱和的碳链，该碳链可任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；m是0、1、2或3；并且n是0、1、2或3。