PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR PIRIDINAS SUSTITUIDAS Y COMPUESTOS UTILES EN DICHO PROCEDIMIENTO

摘要

Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (1), en la que n es 0, 1, 2 o 3; R1 es hidrógeno o halo; cada R2 es independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, SR4, OR4, SO2R4, OCOR5, o alquilo C1-10 en que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, ciano, N(R4)2, SR4, trifluorometilo, OR4, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, NR4COR5, COR5, SO2R5, OCOR5, NR4SO2R5 o NR4CO2R4; R4 y R5, para cada aparición, se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-10, heterocicloalquilo C2-9, heteroarilo C2-9 o arilo C1-6 en que el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con el conjunto de grupos que constan de hidroxi, halo, carboxi, alquil C1-10, alquil C1-10-CO2, alquil C1-10-sulfonilo, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-10 o alquilo C1-6; y en que los grupos arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos que constan de halo, nitro, oxo, (alquil C1-6)2 amino, pirrolidino, piperidino, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, alquil C1-10-tio y alquilo C1-10 en que el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno a cuatro grupos seleccionados entre hidroxi, halo, carboxi, alquil C1-6-CO2, alquil C1-6-sulfonilo, cicloalquilo C3-8 y alcoxi C1-6; o R5 es N(R4)2 en que R4 es como se ha definido anteriormente; R6 es COR7 o CO2R7 en que R7 es alquilo C1-8; e Y es un compuesto de fórmula (2) o (3) en que: Q1 es oxígeno, nitrógeno o azufre; Q2 es carbono o nitrógeno; Q3 es hidrógeno, -(CH2)q-fenilo, alquilo C1-10, -(CH2)q-NG1G2, -(CH2)q-CO2G3, -(CH2)q-CO-NG1G2, -(CH2)q-OG3, -(CH2)qSO3G3, -(CH2)q-SO2-alquilo C1-6, -(CH2)q-SO2NG1G2,o un radical de heterociclo seleccionado entre el grupo que consta de -(CH2)q-piridilo, -(CH2)q-pirimidilo, -(CH2)q-pirazinilo, -(CH2)q-isoxazolilo, -(CH2)q-oxazolilo, -(CH2)q-tiazolilo, -(CH2)q-(1,2,4-oxadiazolilo), -(CH2)q-imidazolilo, -(CH2)q-triazolilo y -(CH2)q-tetrazolilo; en que uno de los átomos de nitrógeno de anillo de dichos -(CH2)q-imidazolilo, -(CH2)q-triazolilo y -(CH2)q-tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-8 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno; en que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto de grupos que constan de alquilo C1-4 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno, nitro, ciano, -(CH2)q-NG1G2, -(CH2)q-CO2G3,-(CH2)q-CO-NG1G2, -(CH2)q-OG3, -(CH2)SO3G3, -(CH2)qSO2-alquilo C1-6 y -(CH2)qSO2NG1G2; en que el resto fenilo de dicho -(CH2)q-fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto de grupos que constan de alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno, alquil C1-6-tio, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, -(CH2)q-NG1G2, -(CH2)q-CO2G3, -(CH2)q-CO-NG1G2, -(CH2)q-OG3, -(CH2)q-SO3G3, -(CH2)q-SO2-alquilo C1-6, -(CH2)q-SO2NG1G2, -(CH2)q-NG3-SO2-G3 y -(CH2)q-NG3-SO2-NG1G2; Q4 es -(CH2)q-CN, -(CH2)qCO2G3, -(CH2)q-SO3G3, -(CH2)-SO2-alquilo C1-6, -(CH2)q-SO2NG1G2, -(CH2)CH2OH, -(CH2)q-CHO, -(CH2)q-CO-G3, -(CH2)q-CONG1G2, o un radical de heterociclo seleccionado entre -(CH2)q-tiazolilo, -(CH2)q-oxazolilo, -(CH2)q-imidazolilo, -(CH2)q-triazolilo, -(CH2)q-1,2,4-oxadiazolilo, -(CH2)q-isoxazolilo, -(CH2)q-tetrazolilo y -(CH2)q-pirazolilo; en que uno de los átomos de nitrógeno de anillo de dichos -(CH2)q-imidazolilo, -(CH2)q-triazolilo y -(CH2)q-tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno; en que cada uno de dichos heterociclos puede estar opcionalmente sustituido en uno o más de los átomos de carbono de anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el conjunto de grupos que constan de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno, -(CH2)q-CO-NG1G2, -(CH2)q-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)q-CO-NG1G2, -(CH2)q-OG3, -(CH2)q-SO3G3, -(CH2)q-SO2-alquilo C1-6 o -(CH2)q-SO2-NG1G2; Q5 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno; Q6 es un enlace covalente, oxígeno o azufre; Q7 es hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más átomos de halógeno; Q8 y Q9 son independientemente un enlace covalente, oxígeno, azufre, NH o N-alquilo C1-6; Q10 es nitro, amino, heteroarilo C2-9, hetero-cicloalquilo C2-9, (CH2)pOR11, (CH2)q-CO2H, (CH2)COR13, (CH2)qSO2NR11R12, (CH2)qNR11SO2R10, (CH2)qP(O)(OR8)(OR9), (CH2)q-O-(CH2)pCO2H, (CH2)q-O-(CH2)qCOR13, (CH2)q-O-(CH2)pP(O)(OR8)(OR9), (CH2)q-O-(CH2)pSO2NR11R12 o (CH2)q-O-(CH2)pNR11SO2R10; R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; y en que G1 y G2, para cada aparición, son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido de modo independiente con uno o más grupos halo, alcoxi C1-8-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, o G1 y G2, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de C en que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; G3, para cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; R10, para cada aparición, es independientemente alquilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R11 y R12 se toman por separado y, para cada aparición, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o R11 y R12 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y forman un anillo de pirrolidina, piperidina o morfolina en que dichas pirrolidina, piperidina o morfolina pueden estar sustituidas opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R13, para cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, NR11R12, cicloalquilo C3-8 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6 en que R11 y R12 son como se han definido anteriormente; R14 y R15 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6, nitro, ciano, trifluorometilo, SO2R10, SO2NR11R12, NR11R12, COR13, CO2R11, alcoxi C1-6, NR11SO2R10, NR11COR13, NR11CO2R11 o OR11; p, para cada aparición, es independientemente un número entero de 1 a 6; y q, para cada aparición, es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; con la condición de que cuando Q9 es O ó S, entonces n no ha de ser 0; con la condición de que cuando Q1 es oxígeno o azufre, entonces Q3 ha de estar ausente; y con la condición de que cuando Q2 es nitrógeno, entonces Q5 ha de estar ausente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4) en la que n, R2, R6 e Y son como se han definido anteriormente y R3 es tetrahidrofuranilo, tetrahidro-piranilo o un grupo protector de sililo; con fluoruro de tetra-n-butil-amonio. Se describen también compuestos útiles en la preparación del compuesto de fórmula (1). Los compuestos descriptos son útiles para preparar agonistas de receptores b-adrenérgicos útiles como agentes hipoglucémicos y contra la obesidad que aumentan la deposición de carne magra y mejoran la relación carne magra a grasa en animales comestibles.