在制备医药上有用的苯并吗吩烷衍生物,特别是(－)－(1R,5S,2''R)－3'－羟基－2－(2－甲氧丙基)－5,9,9－三甲基－6,7－苯并吗吩烷的中间体,降苯并吗吩烷的新颖制法

摘要

本发明是有关制备降苯并吗吩烷的新颖方法，它是制备医药上有用的通式I的苯并吗吩烷衍生物，∴特别是(-)-(1R，5S，2″R)-3′-羟基-2-(2-甲氧丙基)-5，9，9-三甲基-6，7-苯并吗吩烷或[(-)-(2R，6S，2′R)-3-(2-甲氧丙基)-6，11，11-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-2，6-亚甲基-苯并[α]噁噻辛(oxacin)-9-醇](BIII 277)的主要中间步骤。

主权项

1.通式1降苯并吗吩烷的制备方法，其中R¹表示氢、C₁-C₆烷基、卤素、羟基、C₁-C₈烷氧基、一个经氧相连  的苯甲酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-  其中烷基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代-  硝基、氰基、-NH₂、-NH(C₁-C₈烷基)、-N(C₁-C₈烷基)₂，其  中烷基可以相同或不同，-NH-酰基-(C₁-C₈烷基)，其中酰基为苯甲  酰基或一个有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羰基，其中烷  基必要时可以由一或多个相同或不同的卤素原子取代，  其特征在于，a)使通式2的一种苄基氰，与通式3的一种溴代异丁酸酯，在有一种在惰  性溶剂中的烷基卤硅烷和锌粉存在下和一种对亚氨基官能团选择性还原  的还原剂存在下处于一种Reformatsky反应条件下，并分离出生成的3-  氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物，式2中R₂为氢、C₁-C₆-烷基、  卤素、羟基、C₁-C₈烷氧基、一个经氧相连的苯甲酰基或一个有1-6  个碳原子的直链或支链低级烷基的烷基羧基-其中烷基必要时可以由一  或多个相同或不同的卤素原子取代，式3中R₃表示C₁-C₈烷基或苄基。和b)使通式4的3-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯衍生物与一种丙烯酸酯处  于一种Michael加成反应条件下，其中R₄表示C₁-C₈烷基或苄基，分  离出生成的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯  衍生物，和c)使得到的通式5的3-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-2，2-二甲基丁酸酯  衍生物在一种惰性溶剂中在一种碱性反应化合物的存在下处于一种  Dieckmann酯缩合条件下，并分离出生成的通式6的哌啶酮衍生物，和d)使哌啶酮衍生物6在酸性或碱性条件下在一种极性溶剂或溶剂混合物中  加热皂化成为相应的通式7的3，3-二甲基哌啶酮衍生物，并脱羧基、分  离，必要时与一种酸制成相应的酸加成物并分离，和e)使得到的立体异构体混合物，必要时在释放出有关的对映体游离基后，  溶解在一种与对映体分离有关的反应介质中，与一种适合于与对映体混合  物的一种立体异构体形成盐的有机酸的立体异构体结合，以其与光学活性  酸的加成盐的形式分离出所需的立体异构体，加热含有不需要的异构体的  母液，将不需要的对映体热转化成为所需的立体异构体，与一种含光学活  性对映体纯的可以生成酸加成盐的有机酸混合，作为酸加成盐存在的所需  的立体异构体，必要时添加一种与所需盐有关的作为非溶剂的介质，并分  离，必要时重复该过程，和f)使得到的纯的立体异构体，在由对映体纯酸加成盐释放后，在一种惰性  溶剂中与一种能产生亚甲基的Wittig试剂在一种碱性反应化合物存在下  反应，分离出类型9的反应产物或相应的立体异构体，必要时以其酸加成  盐的形式分离，和g)使Wittig反应产生的烯烃9必要时首先由其酸加成盐释放，类型9的游  离碱溶解在一种有机溶剂中，与一种甲酰化剂在哌啶氮上进行甲酰化反  应，分离出类型10的反应产物或其相应的立体异构体，和h)使得到的甲酰基化合物10或其相应的立体异构体溶解在一种惰性溶剂  中，与一种路易斯酸反应，分离出该反应得到的类型11的环化产物，和i)使由环化反应得到的苯并吗吩烷衍生物溶解在一种极性溶剂中，并与一  种酸性反应化合物反应，由反应得到类型12的脱甲酰基降苯并吗吩烷必  要时以其酸加成盐形式分离出，和j)如果需要，在释放出游离的苯并吗吩烷基后，将其表示烷氧基的取代基  R₂通过醚分解转化成游离的羟基官能团，分离出类型13的反应产物必要  时以其酸加成盐的形式分离，其基本相应于通式1。