噌啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中G₁、G₂、G₃、G₄和G₅的任一项是氮且其它的四个是－CH－，或者G₁、G₂、G₃、G₄和G₅都是－CH－；Z是－O－、－NH－、－S－、－CH₂－或直接的键；Z与作为自由碳原子的任一G₁、G₂、G₃和G₄相连接；n是从0至5的整数；任一取代基R¹可以连接在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的任一自由碳原子上；m是从0至3的整数；R^a代表氢；R^b代表氢或其它上文所定义的基团；R¹代表氢、氧代、羟基、卤素、C_1－4烷基、C_1－4烷氧基、C_1－4烷氧基C_1－4烷基、氨基C_1－4烷基、C_1－3烷基氨基C_1－4烷基、二(C_1－3烷基)氨基C_1－4烷基、－C_1－5烷基(B环)其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N－甲基哌嗪基、N－乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R²代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C_1－3烷基、C_1－3烷氧基、C_1－3烷基sulphanyl、－NR³R⁴(其中R³和R⁴可以相同或不同的各自代表氢或C_1－3烷基)，或R⁵X¹－(其中R⁵和X¹如此文中所述)及其盐；制备所述化合物的方法、含有式I化合物或其药学可接受的盐做作为活性成分的药物组合物，以及式I化合物在制备用于在温血动物体内产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。式I化合物及其药学可接受的盐抑制VEGF的效果，这是一种在治疗许多病况包括癌症和类风湿性关节炎中有价值的性质。

主权项

1.式I化合物或其盐：其中：G1、G2、G3、G4和G5中的任何一个是氮并且其它的四个是-CH-，或者G1、G2、G3、G4和G5全都是-CH-；Z是-O-、-NH-、-S-、-CH2-或直接的键；Z与任一作为自由碳原子的G1、G2、G3和G4相联；n是从0至5的整数：任一的R1取代基可与吲哚、吖吲哚或吲唑基团中的任何自由碳原子相连，这些自由碳原子可以是G1、G2、G3、G4 或G5，或可以在吲哚、吖吲哚或吲唑基团的3-位；m是从0至3的整数；Ra代表氢；Rb代表氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、C2-5烯基氨基C1-4烷基、C2-5炔基氨基C1-4烷基、C1-5烷基(A环)，其中A环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代，且其中A环可以带有一个或多个选自C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、羟基、氧代、卤素、氰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷酰基的取代基；R1代表氢、氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-3烷基氨基C1-4烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-4烷基、-C1-5烷基(B环)，其中B环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代；R2代表氢、羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、C1-3 烷氧基、C1-3烷基sulphanyl、-NR3R4(其中R3和R4，可以相同的或不同的各自代表氢或C1-3烷基)、或R5X1-(其中X1代表直接的键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR6C(O)-、-C(O)NR7-、-SO2NR8-、-NR9SO2-或-NR10-(其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R5选自以下22种基团之一：1)氢、环氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，它们可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氯、溴和氨基的取代基取代；2)C1-5烷基X2C(O)R11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氢、C1-3 烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R11代表C1-3烷基、-NR13R14或-OR15(其中R13、R14和R15可以是相同或不同的并各自代表氢、C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-NR17C(O)-、C(O)NR18-、-SO2NR19-、-NR20SO2-或-NR21-(其中R17、R18、R19，R20和R21各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中C1-3烷基可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4 烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4 烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4 烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同的各自为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR23C(O)-、-C(O)NR24-、-SO2NR25-、-NR26SO2-或-NR27-(其中R23、R24、R25、R26和R27各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)且R22代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28是含有1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，其中的杂环基可以带有一个或二个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4 羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4 烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如此文中所述)；7)C2-5烯基R28(其中R28如此文中所述)；8)C2-5炔基R28(其中R28如此文中所述)；9)R29(其中R29代表一个吡啶酮基、苯基或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6-元的芳杂环基(通过碳或氮连接)，其中的吡啶酮、苯基或芳杂环基可以带有至多5个选自羟基、卤素、氨基、C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4 羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31，-NR32C(O)R33(其中R30、R31、R32和R33可以是不同的或相同的各自代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)以及(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是一个含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的环状基团可以带有一个或多个选自C1-4 烷基的取代基)的取代基)；10)C1-5烷基R29(其中R29如此文中所述)；11)C2-5烯基R29(其中R29如此文中所述)；12)C2-5炔基R29(其中R29如此文中所述)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34C(O)-、-C(O)NR35-、SO2NR36-、-NR37 SO2-或-NR38-(其中R34、R35、R36、R37和R38各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；14)C2-5烯基X7R29(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR39C(O)-、-C(O)NR40-、-SO2NR41-、-NR42SO2-或-NR43-(其中R39、R40、R41、R42和R43各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR44C(O)-、-C(O)NR45-、-SO2NR46-、-NR47SO2-或-NR48-(其中R44、R45、R46、R47和R48各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR49C(O)-、-C(O)NR50-、-SO2NR51-、-NR52SO2-或-NR53-(其中R49、R50、R51、R52和R53各自独立的代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R29如此文中所述)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；18)C2-5烯基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的取代基取代；19)C2-5炔基，可以是未取代的或可以被一个或多个选自羟基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基以及N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的取代基取代；20)C2-5烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如此文中所述)；以及22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如此文中所述，q是0或1、r是0或1以及R54和R55各自独立地选自氢、C1-3烷基、环戊基、环己基以及含1-2个独立地选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中的C1-3烷基基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基的取代基，其中的环状基团可以带有1或2个选自氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4 烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4 烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4 烷基)氨基C1-4烷氧基以及-(-O-)f(C1-4烷基)gD环基团(其中f是0或1；g是0或1；D环是含1-2个独立的选自O、S和N的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基，其中环状基团可以带有一个或多个选自C1-4烷基的取代基)的取代基，条件是：R54不能是氢)；此外，其中在R5X1-中的任一C1-5烷基、C2-5烯基或C2-5炔基可以带有一个或多个选自羟基、卤素和氨基的取代基)。