制备芳基乙酰基氨基噻唑的方法

摘要

本发明涉及制备式(I)的5－(2－噁唑基烷硫基)－2－芳基乙酰基氨基噻唑化合物或其药学上可接受的盐的新的、有效的方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和X如说明书中定义。式(I)化合物是新的、有效的依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)抑制剂。本发明也涉及一种制备甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸的新方法。

主权项

1.一种制备具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中：R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、R¹²和R¹³每个独立为氢、烷基、 芳基或杂芳基； R³、R⁷、R¹⁰和R¹¹每个独立为氢、烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基 或烷氧基；而 X为CH或N；所述方法包括步骤：(a)在钯催化剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使具 有式II的芳基乙酸酯或芳基乙酸与具有式III的烯烃反应形成一种乙烯 基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸；式II中 R¹、R²、R³和X如上所述； R为氢、烷基、芳基或杂芳基；和 W为卤素或磺酸酯；式III中 Y为CHO、C(O)R、COOR、CONRR¹、CN、NO₂、SO₂OR或SO₂NRR¹； Z为氢、CHO、C(O)R、COOR、CONRR¹、CN、NO₂、SO₂OR或SO₂NRR¹； 和 R、R¹和R⁴如上所述；(b)使所述乙烯基取代的芳基乙酸酯或乙烯基取代的芳基乙酸与 一种氧化剂在适宜的溶剂或溶剂混合物中反应，形成一种甲酰基芳基 乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物； (c)在偶合试剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所 述甲酰基芳基乙酸酯或甲酰基芳基乙酸化合物与具有式VI的5-(噁唑 基烷硫基)-2-氨基噻唑化合物反应形成一种酰胺；其中 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如上所述；和(d)在还原剂的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物中，使所述 酰胺与胺反应形成所述式I化合物。