糖修饰的核苷和它们用于合成低聚核苷酸的应用

摘要

本发明公开了许多含有修饰的糖部分组成的被修饰的核苷，所述糖部分在脱氧核糖或核糖的C1和C4位含有取代基，或在脱氧核糖或核糖的C3和C5上含有支链取代基，各核苷可被转化或合适地保护然后转化为相应的氨基亚磷酸酯，这些氨基亚磷酸酯可用于组配低聚核苷酸，其中至少有一个上述的核苷。这些糖修饰的低聚核苷酸有可能用作反义治疗剂，因为它们预期能提高核酸酶抵抗性和细胞的摄取，同时在体外或体内保持序列特异性和对核酸靶的亲和力。

主权项

1.一种具有下式的化合物：其中：B为核苷碱；R′₁、R′₃、R′₄和R′₅中任一烷基部分是C1至C10直链、支链、饱和或不饱和的；R′₁、R′₃、R′₄和R′₅中任一芳基部分是苯基、多核环或杂环；R₂选自H、OH、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基；和X是S、NH、O或CH₂；(I)在R₃和R₅独立地选自OH、OCEPA和羟基保护基的情形下，(A)在X是CH₂、S或NH的情形下，R′₁、R′₃、R′₄和R′₅独立地选自H、CN、N₃、NO₂、CF₃、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基，条件是R′₁、R′₃、R′₄和R′₅不能同时全部为H；R′₁、R′₃、R′₄和R′₅的取代的烷基、取代的芳烷基和取代的芳基中，至少一个的取代部分选自CN、NO₂、N₃、CF₃、NH₂、NR₂、OH、OR、SH、COOH、COOR、SO₃R、F、Cl、Br和I，其中的R选自H、烷基、芳烷基、芳基、Ac、CF₃CO、Ts；(B)在X是O的情形下，R′₁选自N₃、NO₂、CF₃、烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基，其中取代的烷基、取代的芳烷基和取代的芳基中至少一个的取代部分选自NO₂、N₃、CF₃、SH、SR、COOH、COOR、SO₃H、SO₃R、F、Cl、Br和I，其中的R选自低级烷基、芳烷基和芳基；和R′₃、R′₄和R′₅全部为H；(C)在X为O的情形下，R′₃选自CN、N₃、NO₂、CF₃、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基，其中取代的烷基、取代的芳烷基和取代的芳基中至少一个的取代部分选自CN、N₃、CF₃、NH₂、NR₂、OR、SH、SR、COOH、COOR、SO₃R、F、Cl、Br和I，其中的R选自低级烷基、芳烷基和芳基；和R′₁、R′₄和R′₅为H；(II)在X＝O的情形下，R₃和R₅之一为核苷酸之间的连接键，而另一个选自OH、核苷酸之间的连接键和羟基保护基；R′₁为H；和R′₃、R′₄和R′₅中的两个为H，而另一个如下所述：(A)R′₃选自取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基；和取代的烷基中的取代部分不是OH；(B)R′₄选自取代的烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基、高电负性基团、CF₃和NO₂，其中R′₄不包括标记；和取代的烷基和取代的芳烷基中的取代部分不是OH、CHO、SH、NH₂、COOH和NHC(O)CF₃；和(C)当R₅是核苷酸之间的连接键时，R′₅选自取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基、和取代的芳基；和取代的烷基中的取代部分不是NH₂和环氧乙基。