抑制VLA－4介导的白细胞粘着的氨基甲酰氧基化合物

摘要

本发明公开了结合VLA-4的化合物。这些化合物中的一些还抑制白细胞粘着，特别是VLA-4介导的白细胞粘着。这些化合物用于治疗哺乳动物患者例如人的炎性疾病，例如哮喘，早老性痴呆，动脉粥样硬化，艾滋病痴呆，糖尿病，肠炎，类风湿性关节炎，组织移植，肿瘤转移和心肌缺血。还可以给与本发明化合物以治疗炎性脑疾病例如多发性硬化。

主权项

1.式IA的化合物：其中R¹选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基和取代的杂芳基；R²选自氢，烷基，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，杂环基，取代的杂环基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，和R¹和R²与键合R²的氮原子和键合R¹的SO₂基团一起可以形成杂环或取代的杂环基；R³选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，和当R²与R¹不形成杂环基时，R²和R³与键合R²的氮原子和键合R³的碳原子一起可以形成杂环或取代的杂环基；R⁵是-(CH₂)_x-Ar-R^5’，其中R^5’选自-O-Z-NR⁸R^8’和-O-Z-R¹²，其中R⁸和R^8’独立地选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，杂环基或取代的杂环基，和其中R⁸和R^8’连接形成杂环基或取代的杂环基，R¹²选自杂环基和取代的杂环基，和Z选自-C(O)-和-SO₂-，Ar是芳基，杂芳基，取代的芳基或取代的杂芳基，x是1-4的整数；R⁶选自羟基，氨基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，-O-(N-琥珀酰亚胺基)，-NH-金刚烷基，-O-胆甾-5-烯-3-β-基，-NHOY，其中Y是氢，烷基，取代的烷基，芳基，和取代的芳基，或R⁶选自-NH(CH₂)_pCOOY，其中p是1-8的整数和Y如上定义，或R⁶选自-OCH²NR⁹R¹⁰，其中R⁹选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R¹⁰选自氢和-CH₂COOR¹¹，其中R¹¹是烷基，或R⁶选自-NHSO₂Z′，其中Z′是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基和取代的杂环基；Q是-C(X)NR⁷，其中R⁷选自氢和烷基；和X选自氧和硫；和其药学上可接受盐，条件是(A).当R¹和R²与键合R¹的SO₂基团和键合R²的氮原子一起形成糖精-2-基，R³是-CH₃，R⁵是p-[(CH₃)₂NC(O)O-]苄基和Q是-C(O)NH-时，则R⁶不是-OC(CH₃)₃；(B).当R¹是对-甲基苯基，R²和R³与键合R²的氮原子和键合R³的碳原子一起形成从D-脯氨酸衍生的吡咯烷基环；R⁵是从D-苯丙氨酸衍生的p-[(4-甲基哌嗪-1-基)NC(O)O-]苄基和Q是-C(O)NH-时，则R⁶不是-OC(CH₃)₃；(C).当R¹是嘧啶-2-基，R²和R³与键合R²的氮原子和键合R³的碳原子一起形成吡咯烷基环；R⁵是p-[(CH₃)₂NC(O)O-]苄基和Q是-C(O)NH-时，则R⁶不是-OC(CH₃)₃；和(D).当R¹是对-甲基苯基，R²和R³与键合R²的氮原子和键合R³的碳原子一起形成2(S)-哌嗪-2-羰基环；R⁵是p-[(CH₃)₂NC(O)O-]苄基和Q是-C(O)NH-时，则R⁶不是-OC(CH₃)₃。