三环蛋白激酶抑制剂

摘要

本发明提供用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗增生剂的式(1)化合物。

主权项

1.具有以下结构的式1化合物或其药学上可接受的盐：其中 Ar为3-7个碳原子的环烷基，它可由一个或一个以上的1-6个碳原子的烷基任选取代；或 Ar为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由独立 选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代：卤素、1-6个碳原子 的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、 1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、 2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6 个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7 个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯甲酰基、氨 基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6 个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个 碳原子的链炔酰基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳 原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰 基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N- 二烷基氨基甲酰基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷 氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨 基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的 N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯 基、甲硫基和苯甲酰基氨基；或 Ar为8-12个原子的双环芳环或双环杂芳环系，其中双环杂芳环可含有 1-4个选自N、O和S的杂原子，其中双环芳环或双环杂芳环可 以由独立选自以下的取代基任选一-、二-、三或四-取代：卤素、 氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、 2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代 甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基 甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三 氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳 原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、 氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、 苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原 子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子 的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基 烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N- 二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳 原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的 链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链 炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、 3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或 Ar为下面的基团：A’为吡啶基、嘧啶基或苯环；其中吡啶基、嘧啶基或苯环可以由独立选自以下的取代基任选一-或二-取代：1-6个碳原子的烷基、2-6 个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原 子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、 2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6 个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7 个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、 硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、 2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原 子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子 的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧 羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基 烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N- 烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯 基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯 酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳 原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲 酰基和苯甲酰基氨基； T在A’碳上取代且为-NH(CH₂)_m-、-O(CH₂)_m-、-S(CH₂)_m-、-NR(CH₂)_m-、 -(CH₂)_m-、-(CH₂)_mNH-、-(CH₂)_mO-、-(CH₂)_mS-、-SO(CH₂)_m-、 -SO₂(CH₂)_m-、-CO(CH₂)_m-、-(CH₂)_mCO-、-(CH₂)_mSO-、-(CH₂)_mSO₂-或-(CH₂)_mNR-； L为由独立选自以下的1、2或3个取代基任选取代的苯环：1-6个碳 原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠 氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤素、卤代甲基、2-7个碳原子 的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子 的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝 基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、 苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳 原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基 氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨 基、3-8个碳原子的链炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3- 8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳 原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、 3-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基 氨基烷氧基、巯基、甲硫基、1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8 个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基 甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N- 二烷基氨基甲酰基和苯甲酰基氨基；或 L为5-或6-元杂芳环，其中该杂芳环含有1-3个选自N、O和S的杂 原子，且所述杂芳环可以由选自以下的取代基任选一-或二-取 代：卤素、氧代基、硫代羰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原 子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟 基烷基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的 链烷酰基氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫 基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧 羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、 苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原 子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰 基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个碳原子的链炔酰基 氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、 1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10 个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、3-9个碳原子的N-烷基氨基烷 氧基、4-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲硫基、 1-6个碳原子的链烷酰基氧基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3- 8个碳原子的链炔酰基氧基、氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷 基氨基甲酰基、3-13个碳原子的N，N-二烷基氨基甲酰基和苯甲酰 基氨基； m是0-3； n是0-1； X为NH、O、S或NR； R为1-6个碳原子的烷基； Y和Z均为碳或N；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环；或 Y和Z之一为N、O或S，而另一个为两个端环之间的一个键； 则式1的环结构为稠合的5，5，6或6，5，6三环；或Y或Z之一为N， 而另一个为碳；则式1的环结构为稠合的5，6，6或6，6，6三环；为或A和D各自独立为碳、N、O或S； B为碳或N； 虚线表示任选的双键； R₁、R₂、R₃和R₄各自独立为不存在、氢、卤素、羟基、氨基、羟基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、1-6个碳原子的烷基、3-8个 碳原子的环烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、 2-6个碳原子的链烯基氧基、2-6个碳原子的链炔基氧基、1-6个 碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的巯基烷基、卤代甲基、2-7个 碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、3-8个碳原子的环 烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、3-8个碳原子的环烷硫基、1-6 个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳 原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6 个碳原子的链炔基亚磺酰氨基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原 子的烷氧羰基、2-7个碳原子的链烷酰基、3-7个碳原子的链烯酰 基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、6-12个碳原子的N，N- 二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、苯氧基、苯基、硫代苯氧 基、苄基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-7个碳原子的链烷酰基氧 基、3-8个碳原子的链烯酰基氧基、3-8个碳原子的链炔酰基氧基、 氨基甲酰基、2-7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、3-13个碳原子 的N，N-二烷基氨基甲酰基、2-12个碳原子的二烷基氨基、2-7个 碳原子的链烷酰基氧基甲基、2-7个碳原子的链烯酰基氧基甲基、 2-7个碳原子的链炔酰基氧基甲基、叠氮基、苯甲酰基、2-7个碳 原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、R₇-(C(R₆)₂)_g-V-，R₇-(C(R₆)₂)_p-M-(C(R₆)₂)_k-V-， Het-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_k-V-，Ph-(C(R₆)₂)_q-W-(C(R₆)₂)_k-V-， R₅-CONH(CH₂)_q-，R₅独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12个碳原子的N，N-二烷基氨基烷 基、4-12个碳原子的N-环烷基氨基烷基、5-18个碳原子的N-环 烷基-N-烷基氨基烷基、7-18个碳原子的N，N-二环烷基氨基烷基、 其中烷基为1-6个碳原子的吗啉代-N-烷基、其中烷基为1-6个碳 原子的哌啶子基-N-烷基、其中任何一个烷基为1-6个碳原子的N- 烷基-哌嗪基-N-烷基、3-11个碳原子的氮杂环烷基-N-烷基、1-6 个碳原子的羟基烷基、2-8个碳原子的烷氧基烷基或苯基； V为(CH₂)_m、O、S或NR₆； R₇为NR₆R₆、OR₆、J、N(R₆)₃⁺或NR₆(OR₆)； M为NR₆、O、S、N-[(C(R₆)₂)_pNR₆R₆]或N-[(C(R₆)₂)_p-OR₆]； W为NR₆、O、S或一个键； Het为选自以下的杂环：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代 吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3- 三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四 氢噻吩、四氢呋喃、二氧六环、1，3-二氧戊环、吡咯和四氢吡喃； 其中所述杂环在碳或氮上由R₆任选一-或二-取代；在碳上由羟 基、-N(R₆)₂或-OR₆任选一-或二-取代；在碳上由一价基团- (C(R₆)₂)_sOR₆或-[(CR₆)₂)_sN(R₆)₂]任选一-或二-取代；或在饱和碳上 由二价基团＝O或-O(C(R₆)₂)_sO-任选一-或二-取代； Ph为由以下基团任选一-、二-或三-取代的苯环：卤素、1-6个碳原子 的烷基、三氟甲基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲基、羧基、烷 氧羰基、烷硫基、巯基、巯基甲基、N(R₆)₂、-OR₆、-(C(R₆)₂)_sOR₆、 -[(C(R₆)₂)_sN(R₆)₂]或-(C(R₆)₂)_kHet； R₆为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子 的链炔基、1-6个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的链烷酰基、2- 7个碳原子的氨基甲酰基烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、3-6个 碳原子的羟基环烷基或2-7个碳原子的羧基烷基；或 R₆为由独立选自以下的取代基任选一-、二-或三-取代的苯基：卤素、 1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨 基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤代甲 基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲 基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰 基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、 苄基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基或1-6个碳原子的烷基； R₈和R₉各自独立为-[(C(R₆)₂)_rNR₆R₆]和-[(C(R₆)₂)_rOR₆]； J独立为氢、氯、氟或溴； g＝1-6； k＝0-4； p＝2-4； q＝0-4； r＝1-4； s＝1-6； 条件是当为时A和B或B和D之间的至少一个键必须为双键，而另一个键为单 键； A、B和D中至少一个不是碳； A、B或D中只有一个可以是O或S； 当A、B或D为O或S时，相邻的原子必须是碳； 条件是当R₅连接于氮原子时，则产生的结构不包括-N-C-N-或-O-C-N-基团；而当R₅连接于氧原子时，则产生的结构不包括-N-C-O-基 团； 条件是当R₆为2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的链炔基时，则 链烯基或链炔基部分通过链烯基或链炔基链上的饱和碳原子连 接于氮或氧原子上； 条件是当V为NR₆和R₇为NR₆R₆、N(R₆)₃⁺或NR₆(OR₆)时，则g＝2-6； 条件是当M为O或S和R₇为OR₆时，则p＝1-4； 条件是当V为NR₆、O、S时，则k＝2-4； 条件是当V为O或S和M或W为O或S时，则k＝1-4； 条件是当W不是通过氮原子与Het连接的键时，则q＝2-4；和 最后的条件是，当W是通过氮原子与Het连接的一个键和V为O或 NR₆或S时，则k＝2-4。