胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂

摘要

拮抗胰高血糖素对胰高血糖素受体作用的一类新化合物。由于它们的胰高血糖素受体拮抗作用，所述化合物可适于治疗和/或预防受益于胰高血糖素拮抗作用的任何疾病和病症例如高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、脂质代谢障碍和肥胖症。

主权项

1.通式(I)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地为氢或C_1-6-烷基， A是-C(O)-、-CH(OR⁶)-或-CHF-， 其中R⁶是氢或C_1-6-烷基， Z是亚芳基或衍生自含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5 或6元杂芳环的二价基团，其可任选被1或2个选自卤素、-CN、-CF₃、 -OCF₃、-NO₂、-OR⁹、-NR⁹R¹⁰和C_1-6-烷基的R⁷和R⁸取代， 其中R⁹和R¹⁰独立地为氢或C_1-6-烷基， X是 -(CH₂)_q-(CR¹²R¹³)_r-(CH₂)_s-，或其中r是0或1， q和s独立地为0、1、2或3， R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴独立地为氢、C_1-6-烷基或C_3-8环烷基， D是或其中 R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸独立地为 ·氢、卤素、-CN，-CHF₂，-CF₃，-OCF₃，-OCHF₂，-OCH₂CF₃，-OCF₂CHF₂， -S(O)₂CF₃，-SCF₃，-NO₂，-OR²¹，-NR²¹R²²，-SR²¹，-NR²¹S(O)₂R²²，-S(O)₂NR²¹R²²， -S(O)NR²¹R²²，-S(O)R²¹，-S(O)₂R²¹，-C(O)NR²¹R²²，-OC(O)NR²¹R²²，-NR²¹C(O)R²²， -CH₂C(O)NR²¹R²²，-OCH₂C(O)NR²¹R²²-OC(O)R²¹，-C(O)R²¹或-C(O)OR²¹， 或-C(O)OR²¹，·C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基或C_2-6炔基，所述基团可任选被一个或多 个选自卤素、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、-OR²¹、-NR²¹R²²和C_1-6-烷基的取 代基取代， ·C_3-8环烷基、C_4-8-环烯基、杂环基、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8- 环烷基-C_1-6-烷氧基、C_3-8环烷氧基、C_3-8环烷基-C_1-6-烷硫基、C_3-8-环烷 硫基、C_3-8-环烷基-C_2-6链烯基、C_3-8环烷基-C_2-6-炔基、C_4-8-环烯基-C_1-6- 烷基、C_4-8-环烯基-C_2-6-链烯基、C_4-8-环烯基-C_2-6炔基、杂环基-C_1-6- 烷基、杂环基-C_2-6-链烯基、杂环基-C_2-6-炔基、芳基、芳氧基、芳氧基 羰基、芳酰基、芳基-C_1-6-烷氧基、芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-链烯基、 芳基-C_2-6炔基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_2-6-链烯基或杂 芳基-C_2-6-炔基， 其中所述环部分可任选被一个或多个选自卤素、-C(O)OR²¹、-CN、 -CF₃、-OCF₃、-NO₂、-OR²¹、-NR²¹R²²和C_1-6-烷基的取代基取代， 其中R²¹和R²²独立地为氢、C_1-6-烷基、芳基-C_1-6-烷基或芳基， 或者当连接在同一氮原子上时，R²¹和R²²与所述氮原子可一起形成 任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或 2个双键的3-8元杂环， 或者当处于相邻位置时，R¹⁵-R¹⁸中的两个基团可一起形成桥基团 -(CR²³R²⁴)_a-O-(CR²⁵R²⁶)_c-O-， 其中 a是0、1或2， c是1或2， R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地为氢、C_1-6-烷基或氟， R¹⁹和R²⁰独立地为氢、C_1-6-烷基、C_3-8-环烷基或C_3-8-环烷基-C_1-6- 烷基， E是或其中R²⁷和R²⁸独立地为氢、卤素、-CN、-CF₃、-OR³²、-NR³²R³³、C_1-6- 烷基、C_3-8-环烷基、C_4-8-环烯基或芳基， 其中所述芳基可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF₃、-NO₂、 -OR³²、-NR³²R³³和C_1-6-烷基的取代基取代， 其中R³²和R³³独立地为氢或C_1-6-烷基， 或者当连接在同一氮原子上时，R³²和R³³与所述氮原子可一起形成 任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或 2个双键的3-8元杂环， R²⁹、R³⁰和R³¹独立地为 ■氢、卤素、-CHF₂，-CF₃，-OCF₃，-OCHF₂，-OCH₂CF₃，-OCF₂CHF₂，-SCF₃， -OR³⁴，-NR³⁴R³⁵， -SR³⁴，-S(O)R³⁴，-S(O)₂R34 ，-C(O)NR³⁴R³⁵，-OC(O)NR³⁴R³⁵， -NR³⁴C(O)R³⁵，-OCH₂C(O)NR³⁴R³⁵，-C(O)R³⁴或-C(O)OR³⁴， ■C_1-6-烷基、C_2-6-链烯基或C_2-6-炔基， 所述基团可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、 -OR³⁴、-NR³⁴R³⁵和C_1-6-烷基的取代基取代， ■C_3-8-环烷基、C_4-8-环烯基、杂环基、C_3-8环烷基-C_1-6-烷基、C_3-8- 环烷基-C_2-6-链烯基、C_3-8-环烷基-C_2-6-炔基、C_4-8-环烯基-C_1-6-烷基、C_4-8- 环烯基-C_2-6-链烯基、C_4-8-环烯基-C_2-6-炔基、杂环基-C_1-6-烷基、杂环 基-C_2-6-链烯基、杂环基-C_2-6-炔基、芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C_1-6- 烷氧基、芳基-C_1-6-烷基、芳基-C_2-6-链烯基、芳基-C_2-6-炔基、杂芳基、 杂芳基-C_1-6-烷基、杂芳基-C_2-6-链烯基或杂芳基-C_2-6-炔基， 其中所述环部分可任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF₃、-OCF₃、 -NO₂、-OR³⁴、-NR³⁴R³⁵和C_1-6-烷基的取代基取代， 其中R³⁴和R³⁵独立地为氢、C_1-6-烷基或芳基， 或者当连接在同一氮原子上时，R³⁴和R³⁵与所述氮原子可一起形成 任选含有1或2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子、并任选含有1或 2个双键的3-8元杂环， 或者当连接在同一环碳原子或不同的环碳原子上时，R²⁹、R³⁰和R³¹当中的两个基团可一起形成基团-O-(CH₂)_t-CR³⁶R³⁷-(CH₂)_l-O-、 -(CH₂)_t-CR³⁶R³⁷-(CH₂)_l-或-S-(CH₂)_t-CR³⁶R³⁷-(CH₂)_l-S-， 其中t和l独立地为0、1、2、3、4或5， R³⁶和R³⁷独立地为氢或C_1-6-烷基， 以及通式(I)化合物的旋光或几何异构体或互变异构形式，包括这 些异构体或互变异构形式的混合物，或它们的可药用盐。