用于治疗心律失常的新的氮杂双环辛烷衍生物

摘要

本发明提供式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³和R^a－R^h具有在说明书中给予的意义，该化合物用于预防和治疗心律失常、特别是房性和室性心律失常，本发明还提供制备式(I)化合物的方法和中间体化合物。

主权项

1.一种式I的化合物或其药学上可接受的衍生物其中波状键表示任选的内型-或外型-立体化学；R¹和R²之一代表R^1a，另外一个代表式Ia的片段R^1a代表C_1-12烷基(任选由一个或更多个选自以下的基团取代和/或封端：卤代基、氰基、硝基、芳基、Het¹、-C(O)R^7a、-OR^7b、-N(R⁸)R^7c、-C(O)XR⁹、-C(O)N(R¹⁰)R^7d和-S(O)₂R¹¹)、Het²、-C(O)R^7a、-C(O)XR⁹、-C(O)N(R¹⁰)R^7d或-S(O)₂R¹¹；当在本文中每次出现时，R^7a-R^7d独立代表H、C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、C_1-6烷氧基、卤代基、氰基、硝基、芳基、Het³和-NHC(O)R¹²)、芳基或Het⁴，或者R^7d与R¹⁰一起代表C_3-6亚烷基(所述亚烷基任选由O原子间断和/或任选由一个或更多个C_1-3烷基取代)；R¹²代表H、C_1-4烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：卤代基、氰基、芳基和-NHC(O)R¹³)或芳基；R¹³代表H、C_1-4烷基或芳基；R⁸代表H、C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R^14a或-C(O)OR^14b；R^14a和R^14b代表C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)或芳基，或R^14a代表H；X代表O或S；当在本文中每次出现时，R⁹代表C_1-12烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、芳基、C_1-6烷氧基、-SO₂R¹⁵和Het⁵)；R¹⁵代表C_1-6烷基或芳基；当在本文中每次出现时，R¹⁰代表H、C_1-12烷基、C_1-6烷氧基(后两个基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳基氧基、-D-Het⁶、-D-N(H)C(O)R^16a、-D-S(O)₂R^17a、-D-C(O)R^16b、-D-C(O)OR^17b、-D-C(O)N(R^16c)R^16d，或R¹⁰与R^7d一起代表C_3-6亚烷基(所述亚烷基由O原子任选间断和/或任选由一个或更多个C_1-3烷基取代)；R^16a-R^16d独立代表H、C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R^16c和R^16d一起代表C_3-6亚烷基；R^17a和R^17b独立代表C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)或芳基；D代表一个直接键或C_1-6亚烷基；当在本文中每次出现时，R¹¹代表C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自以下的取代基取代和/或封端：-OH、卤代基、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het⁷；R⁴代表H、卤代基、C_1-6烷基、-OR¹⁸、-E-N(R¹⁹)R²⁰或者与R⁵一起代表＝O；R⁵代表H、C_1-6烷基或者与R⁴一起代表＝O；R¹⁸代表H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁸、-C(O)R^21a、-C(O)OR^21b或-C(O)N(R^22a)R^22b；R¹⁹代表H、C_1-6烷基、-E-芳基、-E-Het⁸、-C(O)R^21a、-C(O)OR^21b、-S(O)₂R^21c、-[C(O)]_pN(R^22a)R^22b或-C(NH)NH₂；R²⁰代表H、C_1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R^21d；当在本文中每次出现时，R^21a-R^21d独立代表C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自卤代基、芳基和Het⁹的取代基取代和/或封端)、芳基、Het¹⁰，或R^21a和R^21d独立代表H；当在本文中每次出现时，R^22a和R^22b独立代表H或C_1-6烷基(任选由一个或更多个选自卤代基、芳基和Het¹¹的取代基取代和/或封端)、芳基、Het¹²，或一起代表C_3-6亚烷基，任选由O原子间断；当在本文中每次出现时，E代表一个直接键或C_1-4亚烷基；p代表1或2；当在本文中每次出现时，Het¹-Het¹²独立代表含有一个或更多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-到12-元杂环基团，所述基团任选由一个或更多个选自以下的取代基取代：-OH、氧代基、卤代基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R^23a)R^23b、-C(O)R^23c、-C(O)OR^23d、-C(O)N(R^23e)R^23f、-N(R^23g)C(O)R^23h和-N(R²³ⁱ)S(O)₂R^23j；R^23a-R^23j独立代表C_1-6烷基、芳基或R^23a-R²³ⁱ独立代表H；A代表一个直接键、-J-、-J-N(R²⁴)-或-J-O-(在后两个基团中，N(R²⁴)-或O-连接在带有R⁴和R⁵的碳原子上)；B代表-Z-、-Z-N(R²⁵)-、-N(R²⁵)-Z-、-Z-S(O)_n-、-Z-O-(在后两个基团中，Z连接在带有R⁴和R⁵的碳原子上)、-N(R²⁵)C(O)O-Z-(在后一个基团中，-N(R²⁵)连接在带有R⁹和R¹⁰的碳原子上)或-C(O)N(R²⁵)-(在后一个基团中，-C(O)连接在带有R⁴和R⁵的碳原子上)；J代表由一个或更多个选自-OH、卤代基和氨基的取代基任选取代的C_1-6亚烷基；Z代表一个直接键或C_1-4亚烷基；R²⁴和R²⁵独立代表H或C_1-6烷基；G代表CH或N；R⁶代表一个或更多个选自以下的任选的取代基：-OH、氰基、卤代基、硝基、C_1-6烷基(任选由-N(H)C(O)OR^26a封端)、C_1-6烷氧基、-N(R^27a)R^27b、-C(O)R^27c、-C(O)OR^27d、-C(O)N(R^27e)R^27f、-N(R^27g)C(O)R^27h、-N(R²⁷ⁱ)C(O)N(R^27j)R^27k、-N(R^27m)S(O)₂R^26b、-S(O)_nR^26c和/或-OS(O)₂R^26d；R^26a-R^26d独立代表C_1-6烷基；R^27a-R^27m独立代表H或C_1-6烷基；在每次出现时，n代表0、1或2；和R^a-R^h和R³独立代表H或C_1-4烷基；除了另外规定外，其中每一个芳基和芳氧基任选被取代；条件是(a)当A代表-J-N(R²⁴)-或-J-O-时，则：(i)J不代表C₁亚烷基；和(ii)当R⁴和R⁵不一起代表＝O时，B不代表-N(R²⁵)-、-N(R²⁵)-Z-(在后一个基团中，N(R²⁵)连接在带有R⁴和R⁵的碳原子上)、-S(O)_n-、-O-或-N(R²⁵)C(O)O-Z-；(b)当R⁴代表-OR¹⁸或-N(R¹⁹)(R²⁰)时，则：(i)A不代表-J-N(R²⁴)-或-J-O-；和(ii)B不代表-N(R²⁵)-、-N(R²⁵)-Z-(在后一个基团中，N(R²⁵)连接在带有R⁴和R⁵的碳原子上)、S(O)_n-、-O-或-N(R²⁵)C(O)O-Z-；(c)当A代表一个直接键时，则R⁴和R⁵不一起代表＝O；和(d)所述化合物不是：(±)(8β)-4-氨基-5-氯代-2-甲氧基-N-(3-苄基-3-氮杂双环-[3.2.1]辛-8-基)苯甲酰胺；(S)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氨基-5-氯代-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧基苯甲酰胺；或(S)-N-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-4-氨基-5-氯代-2-(1-甲基-2-丁炔基)氧基苯甲酰胺盐酸盐。