作为具选择活性的雌激素的8β－烃基取代的雌三烯

摘要

本发明涉及通式(I)的新的8β－取代的雌三烯类化合物，其中R²、R³、R⁶、R^6′、R⁷、R^7′、R⁹、R¹¹、R^11′、R¹⁴、R¹⁵、R^15′、R¹⁶、R^16′、R¹⁷、和R^17′的定义如说明书中所述，R⁸代表直链或支链、任选部分或完全卤化的具有最多5个碳原子的烷基或烯基，乙炔基或丙－1－炔基。本发明的雌三烯化合物体外对来自鼠前列腺的雌激素受体制剂的亲和性高于对来自鼠子宫的雌激素受体制剂的亲和性，而且体内优先对骨而不是对子宫产生作用和/或对于5HT2a－受体和5HT2a－转运蛋白表达的刺激作用具有显著的作用。本发明还涉及该化合物的制备方法、在治疗中的应用以及包含该化合物的药物组合物。本发明进一步描述了所述化合物在治疗雌激素缺乏所诱发的疾病和病症中的应用，以及8β－取代的雌三烯结构部分在以下化合物的总结构中的应用，该化合物的特征是与子宫相比更有利于对骨的作用，而且对它们的作用是不相关的。

主权项

1、以下式I的8β-取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物：其中R²代表氢原子、卤原子；基团R¹⁸-或R¹⁸-O-，其中R¹⁸代表氢原子或者具有最多6个碳原  子的直链或支链、饱和或不饱和烃基，三氟甲基；基团R¹⁹SO₂-O-，其中R¹⁹是R²⁰R²¹N-基团，而R²⁰和R²¹相互独  立地是氢原子、C_1-5烷基、基团C(O)R²²，其中R²²代表具有最  多10个碳原子、任选取代的直链或支链、饱和或最多三处不饱  和的、任选部分或者全部卤化的烃基、任选取代的C_3-7环烷基、  任选取代的C_4-15环烷基烷基或者任选取代的芳基、杂芳基或者  芳烷基，或者与N原子一起代表具有4-6个碳原子的聚亚甲基  亚氨基或者吗啉基；R³代表基团R¹⁸-O-、R¹⁹SO₂-O-或-O-C(O)R²²，其中R¹⁸、R¹⁹和R²²的定义分别与上述R²中的相同，但R¹⁸还可代表芳基、杂芳基或芳烷基；R⁶和R⁷分别代表氢原子或者一起代表另一个键；R^6′和R^7′相互独立地代表氢原子、卤原子、基团R¹⁸-O-、R¹⁹SO₂-O-或-R²²，其中R¹⁸、R¹⁹和R²²的定义分别与上述R²中的相同；R⁸代表具有最多5个碳原子的直链或支链、任选部分或者全部卤化的烷基或烯基，乙炔基或者丙-1-炔基；R⁹代表氢原子，最多具有5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基，或者与R¹¹一起代表另一个键；R¹¹代表氢原子或者与R⁹一起或与R¹²一起代表另一个键；R^11′代表氢原子，卤原子，最大线性链长为4个碳原子的、饱和或不饱和、任选部分或完全卤化(F、Cl)的烃基，或者基团-X-R^18′，其中X是氧原子或硫原子，而R^18′是具有1-3个碳原子的烷基；R¹²代表氢原子或与R¹¹一起代表另一个键；R¹⁴代表氢原子或与R¹⁵一起代表另一个键；R¹⁵代表氢原子或者与R¹⁴一起或与R¹⁶一起代表另一个键；R¹⁶代表氢原子或与R¹⁵一起代表另一个键；R^15′和R^16′相互独立地代表氢原子、卤原子、基团R¹⁸-O-、R¹⁹SO₂-O-或-R²²，其中R¹⁸、R¹⁹和R²²的定义分别与上述R²中的相同；R¹⁷和R^17′分别代表氢原子；氢原子和卤原子；氢原子和苄氧基；氢原子和基团R¹⁹SO₂-O-；基团R¹⁸和基团-C(O)R²²或-O-C(O)R²²；基团R¹⁸-O-和基团R¹⁸-；基团R¹⁸-O-和基团-O-C(O)R²²；在所有情况下，R¹⁸、R¹⁹和R²²的定义分别与上述R²中的相同；或者R¹⁷和R^17′一起代表基团＝CR²³R²⁴，其中R²³和R²⁴相互独立地代表氢原子和卤原子，或者一起代表氧原子；其不包括以下的通式I′化合物，其中：R³代表羟基、甲氧基或乙酰基，而且同时R²代表氢原子；R⁶、R^6′、R⁷和R^7′分别代表氢原子；R⁸代表甲基；R⁹代表氢原子或者与R¹¹一起代表另一个键；R^11′和R¹²分别代表氢原子；R¹⁴、R¹⁵、R^15′、R¹⁶和R^16′分别代表氢原子；以及R¹⁷和R^17′代表β-羟基和氢原子；β-(2-溴乙酰基)氧基和氢原子；β-乙酰基和氢原子；β-羧基和氢原子；或者R¹⁷和R^17′一起代表氧原子。