取代的吲唑衍生物及其作为IV型磷酸二酯酶(PDE)与产生肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中R与R₁如本文定义。R₂选自(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)。本发明进一步涉及用于制备式(I)化合物的中间体和含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物、式(I)化合物或其药学上可接受的盐的使用方法，该组合物和方法用于在哺乳动物体内抑制IV型磷酸二酯酶(PDE)或产生肿瘤坏死因子(TNF)。∴

主权项

1·式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为氢，C₁-C₆烷基，-(CH₂)_n(C₃-C₇环烷基)、其中n为0至2，(C₁-C₆烷氧基)C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基，-(CH₂)_n(C₃-C₉杂环基)、其中n为0至2，或-(Z’)_b(Z”)_c(C₆-C₁₀芳基)、其中b和c独立地为0或1、Z’为C₁-C₆亚烷基或C₂-C₆亚烯基、Z”为O、S、SO₂或NR₉，其中所述基团R的所述烷基、链烯基、烷氧基烷基、杂环基和芳基部分可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₁-C₅烷氧基、C₃-C₆环烷氧基、三氟甲基、硝基、CO₂R₉、C(O)NR₉R₁₀、NR₉R₁₀和SO₂NR₉R₁₀；R₁为氢、C₁-C₇烷基、C₂-C₃链烯基、苯基、C₃-C₇环烷基或(C₃-C₇环烷基)C₁-C₂烷基，其中基团R₁的所述烷基、链烯基和苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；R₂选自和其中式(Ia)和(Ib)中的虚线代表单键或双键；m为0至4；R₃为H，卤素，氰基，可被1至3个卤素基团取代的C₁-C₄烷基，CH₂NHC(O)C(O)NH₂，可被R₁₁、R₁₇、CH₂OR₉、NR₉R₁₀、CH₂NR₉R₁₀、CO₂R₉、C(O)NR₉R₁₀、C≡CR₁₁、C(Z)H或CH＝CR₁₁R₁₁取代的环丙基；R₄为H，C(Y)R₁₄，CO₂R₁₄，C(Y)NR₁₇R₁₄，CN，C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，C(NOR₉)R₁₄，C(O)NR₉NR₉C(O)R₉，C(O)NR₉NR₁₇R₁₄，C(NOR₁₄)R₉，C(NR₉)NR₁₇R₁₄，C(NR₁₄)NR₉R₁₀，C(NCN)NR₁₇R₁₄，C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，CR₉R₁₀OR₁₄，CR₉R₁₀SR₁₄，CR₉R₁₀S(O)_nR₁₅、其中n为0至2，CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇，CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅，CR₉R₁₀NR₁₇C(Y)R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅，CR₉R₁₀NR₁₇C(Y)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(NCN)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(CR₉NO₂)S(C₁-C₄烷基)，CR₉R₁₀CO₂R₁₅，CR₉R₁₀C(Y)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀CN，CR₉R₁₀C(NOR₁₀)R₁₄，CR₉R₁₀C(NOR₁₄)R₁₀，CR₉R₁₀NR₁₇C(NR₁₇)S(C₁-C₄烷基)，CR₉R₁₀NR₁₇C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(O)C(O)OR₁₄，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，CR₉R₁₀(四唑基)，CR₉R₁₀(噻唑基)，CR₉R₁₀(咪唑基)，CR₉R₁₀(咪唑烷基)，CR₉R₁₀(吡唑基)，CR₉R₁₀(噻唑烷基)，CR₉R₁₀(噁唑基)，CR₉R₁₀(噁唑烷基)，CR₉R₁₀(三唑基)，CR₉R₁₀(异噁唑基)，CR₉R₁₀(噁二唑基)，CR₉R₁₀(噻二唑基)，CR₉R₁₀(吗啉基)，CR₉R₁₀(哌啶基)，CR₉R₁₀(哌嗪基)或CR₉R₁₀(吡咯基)，其中所述R₄取代基的所述杂环基和杂环部分可被1至3个R₁₄取代基取代；R₅为R₉、OR₉、CH₂OR₉、氰基、C(O)R₉、CO₂R₉、C(O)NR₉R₁₀或NR₉R₁₀，其条件是若式(Ia)中的虚线代表双键则R₅不存在；或R₄与R₅共同构成＝O或＝R₈；或R₅为氢且R₄为OR₁₄，SR₁₄，S(O)_nR₁₅、其中n为0至2，SO₂NR₁₇R₁₄，NR₁₇R₁₄，NR₁₄C(O)R₉，NR₁₇C(Y)R₁₄，NR₁₇C(O)OR₁₅，NR₁₇C(Y)NR₁₇R₁₄，NR₁₇SO₂NR₁₇R₁₄，NR₁₇C(NCN)NR₁₇R₁₄，NR₁₇SO₂R₁₅，NR₁₇C(CR₉NO₂)NR₁₇R₁₄，NR₁₇C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，NR₁₇C(CR₉NO₂)S(C₁-C₄烷基)，NR₁₇C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₄或NR₁₇C(O)C(O)OR₁₄；每个R₆独立地选自可被1至3个卤素基团取代的甲基和乙基；R₇为OR₁₄，SR₁₄，SO₂NR₁₇R₁₄，NR₁₇R₁₄，NR₁₄C(O)R₉，NR₁₇C(Y)R₁₄，NR₁₇C(O)OR₁₅，S(O)_nR₁₂、其中n为0至2，OS(O)₂R₁₂，OR₁₂，OC(O)NR₁₃R₁₂，OC(O)R₁₃，OCO₂R₁₃，O(CR₁₂R₁₃)_mOR₁₂、其中m为0至2，CR₉R₁₀OR₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇R₁₄，C(Y)R₁₄，CO₂R₁₄，C(Y)NR₁₇R₁₄，CN，C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，C(NOR₉)R₁₄，C(O)NR₉NR₉C(O)R₉，C(O)NR₉NR₁₇R₁₄，C(NOR₁₄)R₉，C(NR₉)NR₁₇R₁₄，C(NR₁₄)NR₉R₁₀，C(NCN)NR₁₇R₁₄，C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基或噻二唑基，其中所述R₇的杂环基可被1至3个R₁₄取代基取代；R₈为＝NR₁₅、＝NCR₉R₁₀(C₂-C₆链烯基)、＝NOR₁₄、＝NOR₁₉、＝NOCR₉R₁₀(C₂-C₆链烯基)、＝NNR₉R₁₄、＝NNR₉R₁₉、＝NCN、＝NNR₉C(Y)NR₉R₁₄、＝C(CN)₂、＝CR₁₄CN、＝CR₁₄CO₂R₉、＝CR₁₄C(O)NR₉R₁₄、＝C(CN)NO₂、＝C(CN)CO₂(C₁-C₄烷基)、＝C(CN)OCO₂(C₁-C₄烷基)、＝C(CN)(C₁-C₄烷基)、＝C(CN)C(O)NR₉R₁₄、2-(1，3-二噻烷)、2-(1，3-二硫戊环)、二甲硫基缩酮、二乙硫基缩酮、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)、2-(1，3-氧硫戊环)、二甲缩酮或二乙缩酮；每个R₉和R₁₀独立地为氢或可被至多三个氟原子取代的C₁-C₄烷基；每个R₁₁独立地为氟或R₁₀；每个R₁₂独立地为C₁-C₆烷基、C₂-C₃链烯基、C₃-C₇环烷基、(C₃-C₇环烷基)C₁-C₂烷基、C₆-C₁₀芳基或C₃-C₉杂环基，其中所述基团R₁₂可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、三氟甲基和卤素；每个R₁₃独立地为氢或R₁₂；每个R₁₄独立地为氢或R₁₅，或者若R₁₄与R₁₇作为NR₁₇R₁₄出现时，则R₁₇与R₁₄可与氮共同构成一个5至7元环，该环可另外含有至少一个选自O、N与S的杂原子；每个R₁₅独立地为C₁-C₆烷基或-(CR₉R₁₀)_nR₁₆、其中n为0至2，R₁₆和所述C₁-C₆烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，硝基，氰基，NR₁₀R₁₇，C(O)R₉，OR₉，C(O)NR₁₀R₁₇，OC(O)NR₁₀R₁₇，NR₁₇C(O)NR₁₇R₁₀，NR₁₇C(O)R₁₀，NR₁₇C(O)O(C₁-C₄烷基)，C(NR₁₇)NR₁₇R₁₀，C(NCN)NR₁₇R₁₀，C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，NR₁₇C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，NR₁₇C(NCN)NR₁₇R₁₀，NR₁₇SO₂(C₁-C₄烷基)，S(O)_n(C₁-C₄烷基)、其中n为0至2，NR₁₇C(O)C(O)NR₁₇R₁₀，NR₁₇C(O)C(O)R₁₇，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基和可被一至三个氟原子取代的C₁-C₂烷基；每个R₁₆独立地为C₃-C₇环烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、萘基或苯基；每个R₁₇独立地为OR₉或R₁₀；R₁₈为H，C(Y)R₁₄，CO₂R₁₄，C(Y)NR₁₇R₁₄，CN，C(NR₁₇)NR₁₇R₁₄，C(NOR₉)R₁₄，C(O)NR₉NR₉C(O)R₉，C(O)NR₉NR₁₇R₁₄，C(NOR₁₄)R₉，C(NR₉)NR₁₇R₁₄，C(NR₁₄)NR₉R₁₀，C(NCN)NR₁₇R₁₄，C(NCN)S(C₁-C₄烷基)，CR₉R₁₀OR₁₄，CR₉R₁₀SR₁₄，CR₉R₁₀S(O)_nR₁₅、其中n为0至2，CR₉R₁₀NR₁₄R₁₇，CR₉R₁₀NR₁₇SO₂R₁₅，CR₉R₁₀NR₁₇C(Y)R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇CO₂R₁₅，CR₉R₁₀NR₁₇C(Y)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(NCN)NR₁₇R₁₄，CR₉R₁₀NR₁₇C(CR₉NO₂)S(C₁-C₄烷基)，四唑基，噻唑基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，噻唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，三唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，其中所述杂环基可被1至3个R₁₄取代基取代；R₁₉为-C(O)R₁₄、-C(O)NR₉R₁₄、-S(O)₂R₁₅或-S(O)₂NR₉R₁₄；每个Y独立地为＝O或＝S；和Z为＝O、＝NR₁₇、＝NCN、＝C(CN)₂、＝CR₉CN、＝CR₉NO₂、＝CR₉CO₂R₉、＝CR₉C(O)NR₉R₁₀、＝C(CN)CO₂(C₁-C₄烷基)或＝C(CN)C(O)NR₉R₁₀。