| 摘要 |
<p>On prépare simvastatine à partir de lovastatine en quantités importantes présentant une pureté pharmaceutique par production d'un amide de lovastatine et protection des groupes hydroxyle libres de cet amide de lovastatine par hexaméthyldisilazane (HMDS) afin d'obtenir un amide de lovastatine protégé. Le carbone α de la chaîne secondaire de 2-méthylbutyrate de cet amide peut être méthylé afin d'obtenir un amide de simvastatine protégé. On peut supprimer les groupes protecteurs par extinction de la réaction de méthylation avec de l'eau. On peut hydrolyser cet amide de simvastatine afin d'obtenir acide de simvastatine, cette hydrolyse étant suivie par la production d'un sel ammonium de simvastatine, la lactonisation de ce sel afin d'obtenir simvastatine et la recristallisation de simvastatine crue pour reproduire un degré élevé de pureté. L'agent HMDS des groupes hydroxyle de lactone de lovastatine est sélectionné de manière à produire une réaction exempte d'acide, de sorte qu'une base telle qu'imidazole n'est pas nécessaire pour neutraliser l'acidité du milieu réactionnel. Un autre avantage d'utilisation de HMDS en tant qu'agent protecteur consiste en la suppression de cet agent protecteur après l'exécution de la réaction de méthylation par simple extinction à l'eau. La réaction de lactonisation décrite peut être exécutée au moyen d'un solvant à point d'ébullition bas, tel que chlorure de méthylène, en présence d'acides inorganiques, tels qu'acide sulfurique, chlorydrique, méthanesulfonique ou phosphorique en tant que catalyseur.</p> |
