用作金属蛋白酶抑制剂的羧酸取代杂环类化合物

摘要

本发明涉及用于预防和治疗炎症、组织退化、癌症、纤维变性及有关疾病的式(I)金属蛋白酶抑制剂或其可药用盐。本发明包括新的化合物、其类似物、前药和其可药用盐、药物组合以及预防和治疗炎症和组织退化及有关疾病的方法。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及该方法所用的中间体。∴

主权项

1.下式化合物或其可药用盐，其中，m是1或2，n是0、1或2；R¹为任选被1-2个选自-OH、-OR³、-S(O)₂R³、-NR³R⁴、氨基、乙酰氨基、甲磺酰基氨基、卤素、C_1-4烷基或-CF₃的取代基取代的芳基；条件是在R¹上芳基和杂芳基的总数为1-2；R⁵、R⁶、R⁹和R¹⁰各自为氢；或者CR⁵-CR⁶为C＝C；和各个R³分别是C_1-4烷基、具有1-3个卤素的C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-4烷基或杂芳基-C_1-4烷基，其中芳基和杂芳基任选被1-3个选自羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、氨基、C_1-4烷酰氨基、C_1-4烷基磺酰基氨基、C_1-4烷基亚硫酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基氨基、C_1-4烷氧基羰基、氰基、卤素、叠氮基、C_1-4烷基、具有1-3个卤素的C_1-4卤代烷基或具有1-3个卤素的C_1-4卤代烷氧基的取代基取代；和R⁴是氢或C_1-4烷基；R¹¹是-C(O)-R³¹、-C(O)-OR³⁰、-C(O)-NR³²R³¹、-S(O)₂-R³⁰或-S(O)₂-NR³²R³¹；其中，R³⁰各自独立为(1)任选被1-3个下述取代基取代的C₁-C₆烷基：-CO₂R³⁴、氨基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₅烷酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基氨基、N-((C₁-C₄烷氧基)羰基)-N-(C₁-C₄烷基)氨基、氨基羰基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基氨基、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚硫酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、氰基、卤素、芳基C₁-C₄烷氧基、芳基C₁-C₄烷硫基、芳基C₁-C₄烷基磺酰基、C₃-C₈环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个选自氨基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₅烷酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基氨基、C₁-C₅烷酰基、(C₁-C₄烷氧基)羰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄烷基亚硫酰基、C₁-C₄烷基磺酰基、氰基、卤素、C₁-C₄烷基、具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷基或具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷氧基的取代基取代；(2)任选被1-3个选自氨基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₅烷酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、氰基、C₁-C₄烷基、具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷基或具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷氧基的取代基取代的杂环基；或(3)任选被1-3个选自氨基、C₁-C₄烷基氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、C₁-C₅烷酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基氨基、C₁-C₄烷基磺酰基氨基、(C₁-C₄烷氧基)羰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基、氰基、卤素、叠氮基、C₁-C₄烷基、具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷基或具有1-3个卤素的C₁-C₄卤代烷氧基的取代基取代的芳基或杂芳基；R³¹各自独立为氢或R³⁰；其中，R³²各自独立为氢或C₁-C₄烷基；R³³为氢或C₁-C₄烷基；R³⁴为氢或C₁-C₄烷基；其中，杂环基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、4-苄基-哌嗪-1-基、嘧啶基、四氢呋喃基、吡唑烷酮基、吡唑啉基、哒嗪酮基、吡咯烷酮基、四氢噻吩基和其亚砜或砜衍生物、2，3-二氢吲哚基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-氧代异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、亚甲基二氧代苯基或亚乙基二氧代苯基；芳基为苯基、联苯基或萘基；和杂芳基是咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、β-咔啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基或苯并噁唑基。