作为甲状腺受体配体的丙酰胺酸及其衍生物

摘要

本发明涉及新颖的甲状腺受体配体，更确切地涉及式(I)的丙酰胺酸及其衍生物，它们可用于治疗肥胖、超重、高脂血、青光眼、心律失常、皮肤病、甲状腺疾病、甲状腺机能减退、甲状腺癌和有关的障碍与疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、充血性心衰、高胆固醇血、抑郁和骨质疏松。本发明还提供用于治疗这些疾病和障碍的方法、药物组合物和试剂盒。

主权项

1、式I化合物其异构体、所述化合物或异构体的前体药物或所述化合物、异构体或前体药物的药学上可接受的盐；其中W是(a)-O-、(b)-S-、(c)-SO-、(d)-SO₂-、(e)-CH₂-、(f)-CF₂-、(g)-CHF-、(h)-C(O)-、(i)-CH(OH)-、(j)-NR^a或R⁰是(a)氢，(b)被零个或一个取代基取代的-(C₁-C₆)烷基，取代基选自由(1)-(C₃-C₆)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C₁-C₄)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF₃和(iv)-OCF₃组成的组，(c)-C(O)R^h，(d)-S(O)₂R^h或(e)卤素；R¹、R²、R³和R⁶各自独立地是(a)氢、(b)卤素、(c)-(C₁-C₈)烷基、(d)-CF₃、(e)-OCF₃、(f)-O(C₁-C₈)烷基或(g)-CN；R⁴是(a)被零个至三个取代基取代的-(C₁-C₁₂)烷基，取代基独立地选自第V组，(b)-(C₂-C₁₂)链烯基，(c)-(C₂-C₁₂)炔基，(d)卤素，(e)-CN，(f)-OR^b，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-(C₃-C₁₀)环烷基，(j)杂环烷基，(k)-C(O)OR^c，(1)-NR^aC(O)R^d，(m)-NR^aC(O)NR^cR^d，(n)-NR^aS(O)₂R^d，(o)-NR^aR^d或(p)-C(O)R^c；或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起构成式-(CH₂)_i-碳环或式-(CH₂)_k-Q-(CH₂)_l-杂环，其中Q是-O-、-S-或-NR^e-，i是3、4、5或6，k是0、1、2、3、4或5，l是0、1、2、3、4或5；且其中该碳环和该杂环各自被零个至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C₁-C₄)烷基、(b)-OR^b、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NR^aR^g；R⁵是(a)-OH、(b)-O(C₁-C₆)烷基、(c)-OC(O)R^f、(d)F或(e)-C(O)OR^c；或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起构成杂环，选自由-CR^c＝CR^a-NH-、-N＝CR^a-NH、-CR^c＝CR^a-O-、-CR^c＝CR^a-S-、-CR^c＝N-NH-和-CR^a＝CR^a-CR^a＝N-组成的组；R⁷是(a)氢或(b)-(C₁-C₆)烷基；R⁸和R⁹各自独立地是(a)氢、(b)-(C₁-C₆)烷基、(c)芳基或(d)卤素；R¹⁰是(a)-(C₀-C₁)烷基-C(O)OH、(b)-(C₀-C₁)烷基-C(O)OR^f、(c)-(C₀-C₁)烷基-C(O)NR^cR^d或(d)-(C₀-C₁)烷基-OH；R^a在每次出现时独立地是(a)氢或(b)被零个或一个-(C₃-C₆)环烷基或甲氧基取代的-(C₁-C₆)烷基；R^b在每次出现时独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C₁-C₁₂)烷基，取代基独立地选自第V组，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)-(C₃-C₁₀)环烷基，(f)杂环烷基，(g)-C(O)NR^cR^d或(h)-C(O)R^f；R^c和R^d在每次出现时各自独立地是(a)氢，(b)被零至三个取代基取代的-(C₁-C₁₂)烷基，取代基独立地选自第VI组，(c)-(C₂-C₁₂)链烯基，(d)-(C₂-C₁₂)炔基，(e)芳基，(f)杂芳基，(g)-(C₃-C₁₀)环烷基或(h)杂环烷基；或者R^c和R^d与它们所连接的原子一起构成3-10元杂环，该环可以可选地含有选自-O-、-NR^e-或-S-的第二杂基；其中该杂环被零至四个取代基取代，取代基独立地选自(a)-(C₁-C₄)烷基、(b)-OR^b、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NR^aR^g；R^e在每次出现时是(a)氢，(b)-CN，(c)被零至三个取代基取代的-(C₁-C₁₀)烷基，取代基独立地选自第V组，(d)-(C₂-C₁₀)链烯基，(e)-(C₂-C₁₀)烷氧基，(f)-(C₃-C₁₀)环烷基，(g)芳基，(h)杂芳基，(i)-C(O)R^f，(j)-C(O)OR^f，(k)-C(O)NR^aR^f或(l)-S(O)₂R^f；R^f在每次出现时独立地是(a)被零至三个取代基取代的-(C₁-C₁₀)烷基，取代基独立地选自第VI组，(b)-(C₂-C₁₀)链烯基，(c)-(C₂-C₁₀)炔基，(d)-(C₃-C₁₀)环烷基，(e)芳基，(f)杂芳基或(g)杂环烷基；R^g在每次出现时独立地是(a)氢、(b)-(C₁-C₆)烷基、(c)-(C₂-C₆)链烯基、(d)芳基、(e)-C(O)R^f、(f)-C(O)OR^f、(g)-C(O)NR^aR^f、(h)-S(O)₂R^f或(i)-(C₃-C₈)环烷基；R^h是(a)被零或一个取代基取代的-(C₁-C₆)烷基，取代基选自由(1)-(C₃-C₆)环烷基、(2)杂环烷基和(3)被零或一个取代基取代的苯基组成的组，取代基选自由(i)-(C₁-C₄)烷基、(ii)卤素、(iii)-CF₃和(iv)-OCF₃组成的组，(b)被零至两个取代基取代的苯基，取代基独立地选自由(1)-(C₁-C₄)烷基、(2)卤素、(3)-CF₃和(4)-OCF₃组成的组，(c)-(C₃-C₆)环烷基或(d)杂环烷基；第V组是(a)卤素、(b)-CF₃、(c)-OCF₃、(d)-OH、(e)-氧代、(f)-(C₁-C₆)烷氧基、(g)-CN、(h)芳基、(i)杂芳基、(j)-(C₃-C₁₀)环烷基、(k)杂环烷基、(l)-SR^f、(m)-S(O)R^f、(n)-S(O)₂R^f、(o)-S(O)₂NR^aR^f、(p)-NR^aR^g或(q)-C(O)NR^aR^f；第VI组是(a)卤素、(b)羟基、(c)氧代、(d)-(C₁-C₆)烷氧基、(e)芳基、(f)杂芳基、(g)-(C₃-C₈)环烷基、(h)杂环烷基、(i)-CN或(j)-OCF₃；其条件是若取代基R⁴是被零至三个取代基取代的-(C₁-C₁₂)烷基，取代基独立地选自第V组，其中第V组取代基是氧代，则该氧代基在除-(C₁-C₁₂)烷基中C₁碳原子以外的碳原子上被取代；芳基在每次出现时独立地是被零至四个取代基取代的苯基或萘基，取代基独立地选自(a)卤素、(b)-(C₁-C₆)烷基、(c)-CN、(d)-SR^f、(e)-S(O)R^f、(f)-S(O)₂R^f、(g)-(C₃-C₆)环烷基、(h)-S(O)₂NR^aR^f、(i)-NR^aR^g、(j)-C(O)NR^aR^f、(k)-OR^b、(l)-全氟-(C₁-C₄)烷基或(m)-COOR^f；其条件是若芳基上的取代基是-SR^f、-S(O)R^f、-S(O)₂R^f、-S(O)₂NR^aR^f、-NR^aR^g、-C(O)NR^aR^f、-OR^b或-COOR^f，则取代基R^b、R^f和R^g不是芳基或杂芳基；杂芳基在每次出现时独立地是5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环，具有1至3个选自O、N或S的杂原子；其中在该二环中，单环的杂芳基环与苯环或另一个杂芳基环稠合；并且具有零至三个取代基，独立地选自(a)卤素、(b)-(C₁-C₄)烷基、(c)-CF₃、(d)-OR^b、(e)-NR^aR^g或(f)-CO₂R^f；其条件是若杂芳基上的取代基是-OR^b、-NR^aR^g或-CO₂R^f，则取代基R^b、R^f和R^g不是芳基或杂芳基；杂环烷基在每次出现时独立地是4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元单环或二环的环烷基环，具有1至3个选自O、NR^e或S的杂原子，并且具有零至四个取代基，取代基独立地选自(a)-(C₁-C₄)烷基、(b)-OR^b、(c)氧代、(d)-CN、(e)苯基或(f)-NR^aR^g。