用作抗肿瘤剂的2,4－二(杂－)芳基氨基(－氧基)－5－取代的嘧啶

摘要

本发明公开了式(I)嘧啶衍生物、或其可药用盐或其在体内可水解的酯，其中Q₁、Q₂、G和R¹如说明书中所定义。本发明还公开了制备所述化合物的方法，含有它们的药物组合物，及其作为细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)和粘着斑激酶(FAK)抑制剂的应用。

主权项

1.式(I)嘧啶衍生物、或其可药用盐或其在体内可水解的酯：其中：Q₁和Q₂独立地选自芳基或碳连接的杂芳基；Q₁和Q₂当中有一个或者Q₁和Q₂都在一个环碳原子上被一个选自下列的取代基取代：N-(C_1-2烷基)氨基、N，N-二-(C_1-2烷基)氨基、苯基、杂环基、苯氧基、杂环基-O-、取代的C_1-2烷基、取代的C_1-2烷氧基、取代的C_1-2烷氧基羰基、取代的N-(C_1-2烷基)氨基、取代的C_1-2烷氧基C_1-2烷基、取代的C_2-4链烯基和取代的C_2-4炔基；其中对于C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2烷氧基羰基、N-(C_1-2烷基)氨基、C_1-2烷氧基C_1-2烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基，所述取代基选自卤素、羟基、巯基、硝基、甲酰基、甲酰胺基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4链烷酰基、C_1-4烷氧基羰基、苯基、杂环基、苯甲酰基、杂环基-C(O)-、其中a是0-2的C_1-4烷基S(O)_a、N＇-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)脲基、N′-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和C_1-4链烷酰基氨基；其中任何苯基、苄基、苯甲酰基或杂环基任选在环碳原子上被一个或多个选自R^a的基团取代，并且如果杂环基含有-NH-部分，该氮可任选被一个选自R^b的基团取代；G是-O-或-NR²-；R²选自氢、C_1-6烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基；其中所述C_1-6烷基、C_3-6链烯基和C_3-6炔基可任选被一个或多个选自R^c的基团取代；R¹选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C_1-3烷基)氨基、N，N-二-(C_1-3烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氯甲基、C_1-3烷基[任选被1或2个独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氨基、N-(C_1-3烷基)氨基、N，N-二-(C_1-3烷基)氨基、羟基和三氟甲基]、C_3-5链烯基[任选被最高达3个卤素取代、或者被一个三氟甲基取代]、C_3-5炔基、C_1-3烷氧基、巯基、C_1-3烷硫基、羧基和C_1-3烷氧基羰基；Q₁任选在环碳原子上被1-4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、巯基、硝基、甲酰基、甲酰胺基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基[其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基任选被一个或多个选自R^d的取代基取代]、C_1-4链烷酰基、C_1-4烷氧基羰基、杂环基、其中a是0-2的C_1-4烷基S(O)_a[任选被羟基取代]、N′-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)脲基、N′-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和C_1-4链烷酰基氨基；独立地，或者除了上述取代基以外，Q₁可任选被1-2个独立地选自芳基、C_3-8环烷基和杂环基的取代基取代；其中所述芳基、C_3-8环烷基或杂环基可任选在环碳原子上被一个或多个选自R^e的基团取代；并且如果杂环基含有-NH-部分，该氮可任选被一个选自R^f的基团取代；Q₂任选在环碳原子上被1-4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、甲酰基、甲酰胺基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基[其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基可任选被一个或多个选自R^g的基团取代]、C_1-4链烷酰基、C_1-4烷氧基羰基、杂环基、其中a是0-2的C_1-4烷基S(O)_a[任选被羟基取代]、N＇-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)脲基、N′-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_2-4链烯氧基、C_2-4炔氧基、C_1-4链烷酰基氨基；独立地，或者除了上述取代基以外，Q₂可任选被1-2个独立地选自芳基、C_3-8环烷基和杂环基的取代基取代；其中所述芳基、C_3-8环烷基或杂环基可任选在环碳原子上被一个或多个选自R^h的基团取代；并且如果杂环基含有-NH-部分，该氮可任选被一个选自Rⁱ的基团取代；R^c、R^d和R^g独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、C_1-4链烷酰基、C_1-4链烷酰氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4链烷酰基氨基、其中a是0-2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、苯基、苯硫基、苯氧基、C_3-8环烷基和杂环基；其中所述苯基、苯硫基、苯氧基、C_3-8环烷基或杂环基可任选在环碳原子被一个或多个R^j的基团取代；并且如果所述杂环基含有-NH-部分，该氮可任选被一个选自R^k的基团取代；R^a、R^e、R^h和R^j独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基[任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基或羟基取代]、C_2-4链烯基[任选被一个或多个选自卤素的基团取代]、C_2-4炔基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、C_1-4链烷酰基、C_1-4链烷酰氧基、C_1-4烷氧基[任选被一个或多个选自卤素的基团取代]、C_1-4烷氧基羰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4链烷酰基氨基、其中a是0-2的C_1-4烷基S(O)_a、C_1-4烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、苯基、C_3-8环烷基和杂环基；且R^b、R^f、Rⁱ和R^k独立地选自C_1-4烷基、C_1-4链烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。