| 主权项 |
1.一种制备具有下式之3S-[[4-[[4-(胺基亚胺甲基)苯基]胺基]-1,4-双酮丁基]胺基]-4-戊炔酸乙酯及其制药可接受之酸加成盐之方法,包括:(a)在对质子惰性之溶剂存在下,依序以正-丁基锂及4-甲醯吗处理(三甲基甲矽烷基)乙炔,接着以酸水解,得到3-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔醛;(b)在对质子惰性之溶剂存在下,以锂双(三甲基甲矽烷基)醯胺处理步骤(a)之产物3-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔醛,得到N,3-双(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔-1-亚胺,以特丁基醋酸锂处理N,3-双(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔-1-亚胺,接着水解分解,得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯;(c)在对质子惰性之溶剂存在下,以对甲苯磺酸处理步骤(b)之产物,3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯,得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯,单对甲苯磺酸盐,在对甲苯磺酸之存在下,以乙醇处理所得之盐,接着中和得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()乙酯;(d)在烷醇溶剂存在下,以催化量之硷处理步骤(c)之产物,3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()乙酯,接着以催化量之酸处理,得到脱甲矽烷之3-胺基-4-戊炔酸()乙酯,在对质子惰性之溶剂存在下,以(R)-(-)-苯乙醇酸处理3-胺基-4-戊炔酸()乙酯,得到与R-羟基苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯;(e)在对质子惰性之溶剂存在下,以丁二酸酐及啶处理4-胺基二盐酸盐,得到4-[[4-(胺基亚胺甲基)苯基]胺基]-4-氧代丁酸,单盐酸盐;(f)在对质子惰性之溶剂存在下,以气态盐酸处理步骤(d)之产物,与R-羟苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,得到3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,单盐酸盐;及(g)在对质子惰性之溶剂存在下,以氯甲酸异丁酯及N-甲基吗处理步骤(e)之产物,4-[[4-(胺基亚胺甲基)苯基]胺基]-4-氧代丁酸,接着以步骤(f)之产物,3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,单盐酸盐及N-甲基吗处理,得到3S-[[4-[[4-(胺基亚胺甲基)苯基]胺基]-1,4-双酮丁基]胺基]-4-戊炔酸乙酯,单盐酸盐,需了解当需要不同于盐酸盐之制药可接受之酸加成盐时,步骤d之产物,与R-羟苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯系以相当于所需盐之适当酸处理。且更需了解步骤e之最终盐类系与步骤f之最终盐类相同。2.一种制备具有下式之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,单盐酸盐之方法,包括:(a)在对质子惰性之溶剂存在下,依序以正-丁基锂及4-甲醯吗处理(三甲基甲矽烷基)乙炔,接着以酸水解,得到3-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔醛;(b)在对质子惰性之溶剂存在下,以锂双(三甲基甲矽烷基)醯胺处理步骤(a)之产物3-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔醛,得到N,3-双(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔-1-亚胺,以特丁基醋酸锂处理N,3-双(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔-1-亚胺,接着水解分解,得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯;(c)在对质子惰性之溶剂存在下,以对甲苯磺酸处理步骤(b)之产物,3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯,得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()1,1-二甲基乙酯,单对甲苯磺酸盐,在对甲苯磺酸之存在下,以乙醇处理所得之盐,接着中和得到3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()乙酯;及(d)在烷醇溶剂存在下,以催化量之硷处理步骤(c)之产物,3-胺基-5-(三甲基甲矽烷基)-4-戊炔酸()乙酯,接着以催化量之酸处理,得到脱甲矽烷之3-胺基-4-戊炔酸()乙酯,在对质子惰性之溶剂存在下,以(R)-(-)-苯乙醇酸处理3-胺基-4-戊炔酸()乙酯,得到与R-羟基苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯;及(e)在对质子惰性之溶剂存在下,以气态盐酸处理步骤(d)之产物,与R-羟苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,得到3S-胺基-4-戊炔酸乙酯,单盐酸盐;需了解当需要不同于盐酸盐之制药可接受之酸加成盐时,步骤d之产物,与R-羟苯醋酸化合之3S-胺基-4-戊炔酸乙酯系以相当于所需盐之适当酸处理。 |
