水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法

摘要

本发明属于水杨酸莰醇/异莰醇酯及其衍生物的合成方法。对阿司匹林类非甾体类抗炎药物进行合理结构改造，使之减弱对COX－1的抑制作用，而增强对COX－2的抑制作用，从而具有更好的疗效和更小的毒副作用。反应过程分两步：第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到的化合物分子中含有莰醇/异莰醇，莰醇/异莰醇对COX－2具有靶向作用，表现出选择性抑制作用。

主权项

1.一种水杨酸莰醇酯/异莰醇酯及其衍生物的合成方法，其特征在于选择的酰卤和醇具有如下结构：其中R＝L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇R’＝乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯酰基对碘基苯酰基或对氟基苯酰基X＝氯、溴或碘反应过程分两步：第一步，莰醇/异莰醇与有机锂试剂反应获得莰醇锂盐，所用的莰醇为：L-(-)-莰醇、D-(+)-莰醇、L-(-)-异莰醇或D-(+)-异莰醇；所用的碱性试剂为正丁基锂、仲丁基锂、特丁基锂、甲基锂或苯基锂；溶剂有四氢呋喃、乙醚或二氧六环；莰醇/异莰醇成盐：将1摩尔的莰醇/异莰醇溶于100～1000毫升四氢呋喃、二氧六环或乙醚和0.01～0.5摩尔四甲基乙二胺溶液中，控温低于30℃，搅拌下滴加1～1.5摩尔有机锂试剂，滴毕，反应10分钟以上，得到莰醇/异莰醇锂盐的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶液；第二步，莰醇/异莰醇负离子对水杨酸衍生物的酰卤进行亲核反应，得到目标产物莰醇/异莰醇基水杨酸酯及其衍生物，所用的酰卤由相应的酸与氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷反应得到；将莰醇锂盐溶液搅拌下滴加到0.5～10倍摩尔量的水杨酸衍生物的酰卤的四氢呋喃、二氧六环或乙醚溶剂中，反应1～48小时，反应结束后，溶液经碱洗、酸洗、水洗，有机相浓缩，通过重结晶或柱色谱分离得到纯的目标化合物，产率30～70％。