不对称合成Casodex、其衍生物及其中间体的对映体的方法

摘要

本发明提供合成N－酰基苯胺纯对映体，如Casodex^(比卡鲁胺)及其衍生物的方法，该方法包括在充分的条件下，使具有环结构的化合物(当其开环时，可得到具有式(I)结构的取代基)与具有式(II)结构的化合物接触：R⁷－R⁶－X¹H，生成具有式(III)结构的化合物，其中X²是氧、硫、亚磺酰基(－SO－)、磺酰基(－SO₂－)、亚氨基(－NH－)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(－NR⁸－)(其中R⁸是具有最多可达6个碳原子的烷基)或者氧化的烷基亚氨基。该方法还包括在充分的条件下，将式(III)化合物处理生成N－酰基苯胺纯对映体，如Casodex^(比卡鲁胺)和/或其衍生物。在优选的实施方案中，R¹是甲基，R²是亚甲基，R⁶是直接键，R⁷是4－氟苯基，X¹是硫，式(II)化合物是4－氟苯硫醇，X²是磺酰基。本发明还提供用原料柠苹酸合成N－酰基苯胺如Casodex^(比卡鲁胺)和/或其衍生物的方法。

主权项

1.一种不对称合成N-酰基苯胺或其衍生物的对映体的方法，该方法包括：(a)使具有环结构的化合物，当其开环时，可得到具有式I结构的取代基：式I其中R¹是具有最多可达4个碳原子的烷基或卤代烷基；R²是具有最多可达6个碳原子的烷基；和R³是CH₂OR⁴其中R⁴是氢或苄基、C(O)CH₃或者C(O)OR⁵其中R⁵是氢或烷基；与具有式II结构的化合物接触：                     R⁷-R⁶-X¹H             式II其中R⁶是直接键或者是具有最多可达6个碳原子的烷基；R⁷是各自具有最多可达6个碳原子的烷基、链烯基、羟基烷基或环烷基；或者R⁷是带有1、2或3个取代基的苯基，该取代基独立选自：氢、卤素、硝基、羧基、氨基甲酰基和氰基，以及各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、全氟烷基、全氟烷硫基、全氟烷基亚磺酰基、全氟烷基磺酰基、烷氧基羰基和N-烷基氨基甲酰基，以及苯基、苯硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基；或者R⁷是萘基；或者R⁷是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元饱和或不饱和杂环，该杂环可以是单环或者可以稠合成为苯并环，该杂环是非取代或者带有1或2个卤素、氰基或氨基，或者各自具有最多可达4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或者氧基或羟基的取代基，或者该环如果足够饱和，可带有1或2个氧代取代基；以及X¹是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO₂-)、亚氨基(-NH-)或者烷基亚氨基(-NR⁸-)，其中R⁸是具有最多可达6个碳原子的烷基；在充分的条件下，生成具有式III结构的化合物：式III其中X²是氧、硫、亚磺酰基(-SO-)、磺酰基(-SO₂-)、亚氨基(-NH-)、氧化的亚氨基烷基亚氨基(-NR⁸-)其中R⁸是具有最多可达6个碳原子的烷基、或者氧化的烷基亚氨基；以及(b)在充分的条件下，将式III化合物处理生成N-酰基苯胺或其衍生物的纯对映体。