嘧啶类化合物

摘要

本发明描述了式(I)的嘧啶衍生物，其中：Q₁和Q₂之一或Q₁和Q₂两者在环碳上被一个式(Ia)的取代基取代[条件是当存在于Q₁中时式(Ia)的取代基不与－NH－键相邻]；其中Q₁、Q₂、G、R¹、X、Y¹、Y²、Z、n和m如文中定义；和其药学可接受盐和体内可水解酯。它们的制备方法，药物组合物和其作为细胞周期代表依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)和粘着斑激酶(FAK)抑制剂的应用。

主权项

1.式(I)的嘧啶类衍生物或其药学可接受的盐或体内可水解的酯：其中：Q¹和Q²独立地选自芳基或碳连接的杂芳基；并且Q¹和Q²之一或Q¹和Q²两者在环碳上被一个式(Ia)的取代基取代：[条件是当存在于Q¹中时，式(Ia)的取代基不与-NH-键相邻]；其中：X是-CH₂-、-O-、-NH-、-NR^a-或-S-[其中R^a是C_1-4烷基，其任选地被一个选自下列的取代基取代：卤素、氨基、氰基、C_1-4烷氧基或羟基]；Y¹是H、C_1-4烷基或与Z的定义相同；Y²是H或C_1-4烷基；Z是R^bO-、R^cR^dN-、R^eS-、R^fR^gNNR^h、氮连接的杂芳基或氮连接的杂环[其中所述杂环任选地在环碳上或环氮上被C_1-4烷基或C_1-4烷酰基取代]其中R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g和R^h独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-8环烷基，和其中所述C_1-4烷基和C_2-4链烯基任选地被一个或多个苯基取代；n是1、2或3；m是1、2或3；G是-O-或-S-；R^l选自氢、卤素、羟基、硝基、氨基、N-(C_1-3烷基)氨基、N，N-二-(C_1-3烷基)氨基、氰基、三氟甲基、三氯甲基、C_1-3烷基[任选地被1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、氨基、N-(C_1-3烷基)氨基、N，N-二-(C_1-3烷基)氨基、羟基和三氟甲基]、C_3-5链烯基[任选地被至多3个卤素取代基取代或者被一个三氟甲基取代基取代]、C_3-5炔基、C_1-3烷氧基、巯基、C_1-3烷基硫基、羧基和C_1-3烷氧基羰基；Q¹任选地在环碳上被1-4个独立选自下列的取代基取代：卤素、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基、氨基、脲基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基[其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基任选地被一个或多个选自R^l的基团取代]、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基羰基、杂环基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2[任选地被羟基取代]、N’-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)脲基、N′-(C_{1- 4}烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和C_1-4烷酰基氨基；并且还独立地，或者除上述取代基以外，Q¹可以任选地被1-2个独立选自下列的取代基取代：芳基、C_3-8环烷基和杂环基；其中所述芳基、C_3-8环烷基或杂环基可以任选地在环碳上被-个或多个选自R^j的基团取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其氮可以任选地被选自R^k的基团取代；Q²任选地在环碳上被1-4个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、巯基、硝基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、氰基，氨基、脲基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基[其中所述C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基可任选地被一个或多个选自R^l的基团取代]、C_1-4烷酰基、C_1-4烷氧基羰基、杂环基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2[任选地被羟基取代]、N′-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)脲基、N′-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N′，N′-二-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷基)脲基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_2-4链烯基氧基、C_2-4炔基氧基、C_1-4烷酰基氨基和上述定义的式(Ia)或(Ia′)的基团；并且还独立地，或者除上述取代基以外，Q²可以任选地被1-2个独立选自下列的取代基取代：芳基、C_3-8环烷基或杂环基；其中所述芳基、C_3-8环烷基或杂环基可以任选地在环碳上被一个或多个选自R^a的基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其氮可以任选地被选自R^m的基团取代；Rⁱ和R^l独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰基氧基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2，C_1-4烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、苯基、苯硫基、苯氧基、C_3-8环烷基和杂环基；其中所述苯基、苯硫基、苯氧基、C_3-8环烷基或杂环基可以任选地在环碳上被一个或多个选自R^o的基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其氮可以任选地被选自R^p的基团取代；Rⁱ，R^m和R^o独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、羧基、硝基、巯基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-4烷基[任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、氰基，氨基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基或羟基]、C_2-4链烯基[任选地被一个或多个选自卤素的基团取代]、2-4炔基、N-C_1-4烷基氨基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰基氧基、C_1-4烷氧基[任选地被一个或多个选自卤素的基团取代]、C_1-4烷氧基羰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2，C_1-4烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、苯基、C_3-8环烷基和杂环基；和R^k，Rⁿ和R^p独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。