用作PDE4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物

摘要

本发明公开了用作PDE4抑制剂的式(1.0.0)化合物或其可药用盐，用于治疗由嗜酸粒细胞的活化和脱粒所调控的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性肺阻塞性疾病。在该式子中，R⁵和R⁶一起形成分式(1.1.1)－(1.1.5)基团。

主权项

1.式(1.0.0)化合物或其药学上可接受的盐：-其中--m是0、1或2；-n是1或2；-W是-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0、1或2；或-N(R³)-，R³具有如下所述的含义；-Y是＝C(R^E)-，或-[N→(O)]-；-其中---R^E选自-H、-F、-Cl、-CN、-NO₂、-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)炔基、氟代-(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₃)烷氧基、氟代(C₁-C₃)烷氧基、-OH和-C(＝O)NR¹²R¹³，其中R¹²和R¹³如下所定义；-R^A和R^B各自独立地选自-H、-F、-CF₃、-(C₁-C₆)烷基、-(C₃-C₇)环烷基、苯基、苄基；和选自以下的杂环基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基或杂环基各自独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代；-其前提条件是-对于R^A和R^B的上述含义和所有其它含义，当作为R^A或R^B的取代基R¹⁰具有-OR¹²、-O-C(＝O)R¹³或-OC(＝O)NR¹²R¹³的含义时，所述-OR¹²、-O-C(＝O)R¹³或-OC(＝O)NR¹²R¹³与意义为OR¹²的Z的位置关系是非连位的；-其中---R¹⁰选自-F、-Cl、-CF₃、-CN、(C₁-C₂)烷基、-OR¹²、-C(＝O)OR¹²、-O-C(＝O)R¹³、-C(＝O)NR¹²R¹³、-O-C(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹²R¹³、-NR¹²C(＝O)R¹³、-NR¹²C(＝O)OR¹³、-NR¹²S(＝O)₂R¹³、-S(＝O)₂NR¹²R¹³；-其中---R¹²和R¹³各自独立地选自-H、-(C₁-C₄)烷基、(C₂-C₄)链烯基、(C₃-C₆)环烷基、苯基、苄基，和单环杂环基，包括其中氮杂原子置换一个碳原子的(C₃-C₆)环烷基、任选第二个氮杂原子置换第二个碳原子的5-或6-员杂环基以及进一步任选氧杂原子置换第三个碳原子的5-或6-员杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单杂环基被0-3个选自F和Cl的取代基所取代；-或者-在m是1的条件下，-R^A和R^B一起形成式(1.1.0)的螺状基团：-其中---r和s独立地是0-4，其条件是r+s的和至少为1但不大于5；-并且---Q^A选自-CH₂-、-CHF、-CF₂、-NR¹²-、-O-，和-S(＝O)_t-，其中t是0、1或2；所述螺基团的任何一个或多个碳原子，包括Q^A定义中-CH₂-的碳原子被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰和R¹²具有如上定义的含义，其前提条件是，对于R^A和R^B的上述含义和R^A和R^B所有其它含义，当作为R^A或R^B的取代基的R¹⁰具有-OR¹²、-O-C(＝O)R¹³或-OC(＝O)NR¹²R¹³的含义时，所述-OR¹²、-O-C(＝O)R¹³或-OC(＝O)NR¹²R¹³与意义为OR¹²的Z的位置关系是非连位的；-R^C和R^D具有上述R^A和R^B定义的含义，只是R^C和R^D至少一个必须是H；它们彼此独立地选自于R^A和R^B；-Q是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环的(C₅-C₇)环烷基，选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基的单环(C₅-C₇)环烯基，或双环的-(C₇-C₁₀)环烷基或-(C₇-C₁₀)环烯基，优选选降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基和金刚烷基；-R¹和R²各自独立地选自-H、-F、-Cl、-R¹²、-OR¹²、-S(＝O)_pR¹²、-C(＝O)OR¹²、-OC(＝O)R¹²、-CN、-NO₂、-C(＝O)NR¹²R¹³、-OC(＝O)NR¹²R¹³、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝NCN)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝N-NO₂)NR¹⁵R¹²、-C(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-OC(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-OC(＝N-NO₂)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁵R¹²、-CH₂NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝O)R¹²、-NR¹⁴C(＝O)OR¹²、-NR¹⁴S(＝O)_pR¹³；和-S(＝O)_pNR¹²R¹³；其中p是0、1或2；R¹²和R¹³具有如上定义的含义；并且R¹⁴和R¹⁵具有如下定义的含义；-R³是-H、-(C₁-C₃)烷基、-(C₁-C₃)烷氧基、-OH、苯基或苄基；-R⁴是一个独立选自以下各组的基团：-(a)-H、-F、-CI、-(C₂-C₄)炔基、-R¹²、-OR¹²、-S(＝O)_pR¹²、-C(＝O)OR¹²、-OC(＝O)R¹²、-CN、-NO₂、-C(＝O)NR¹⁵R¹²、-OC(＝O)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝O)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝NCN)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁴C(＝N-NO₂)NR¹⁵R¹²、-C(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-OC(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²、-OC(＝N-NO₂)NR¹⁵R¹²、-NR¹⁵R¹²、-S(＝O)_pNR¹⁵R¹²、和-CH₂C(＝NR¹⁴)NR¹⁵R¹²，其中p是0、1或2；R¹²具有如上定义的含义；-其中---R¹⁴选自-H、-CH₃和-CH₂CH₃；--R¹⁵独立选自于-H、-C(＝O)OR¹²、-C(＝O)NR¹²R¹³、-(C₁-C₄)烷基、-(C₂-C₄)链烯基、-(C₁-C₂)烷氧基、-(C₃-C₇)环烷基和苯基；其中R¹²和R¹³具有如上定义的含义；所述烷基、链烯基；烷氧基、环烷基和苯基被0-2取代基R²¹所取代；-其中--R²¹独立选自于-F、-CI、-C(＝O)OR²³，其中R²³和R²⁴具有如下定义的含义，-OH、-CN、-C(＝O)NR²³R²⁴、-NR²³R²⁴、-NR²³C(＝O)R²⁴、-NR²³C(＝O)OR²⁴、-NR²³S(＝O)_pR²⁴和-S(＝O)_pNR²³R²⁴，其中p具有如上定义的含义，-(C₁-C₄)烷基(包括二甲基)和-(C₁-C₄)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立选自于以下的取代基所取代：-F和-CI、-(C₁-C₂)烷氧羰基、-(C₁-C₂)烷酰基和-(C₁-C₂)烷羰氧基；-其中-R²³和R²⁴独立地为-H或-(C₁-C₂)烷基；-R⁴进一步--(b)独立选自于-(C₁-C₄)烷基和-(C₁-C₄)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基-F或-Cl所取代；或者被0或1取代基(C₁-C₂)烷氧羰基-、(C₁-C₂)烷羰基-或-(C₁-C₂)烷羰氧基所取代；-R⁴还进一步--(c)独立选自于以下的芳基或杂环基：苯基、苄基、呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基和嘌呤基；其中，所述烷基、烷氧基、芳基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有如上定义的含义；-R⁵和R⁶一起形成一个基团，它选自分式(1.1.1)-(1.1.5)基团：-其中--R⁷和R⁸各自独立地是-H、-CH₃、-OR¹⁴，其中R¹⁴具有如上定义的含义；或者它们不存在，在这种情况下，虚线----表示双键；-以及--Z独立选自于-OR¹²、-C(＝O)R¹²和-CN，其中R¹²具有如上定义的含义。