作为血管破坏剂的秋水仙醇类衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物及其盐：其中X是－C(O)－、－C(S)－、－C＝NOH或－CH(R⁷)，其中R⁷是氢、羟基、C_1－7烷氧基、－OR⁸或－NR⁸R⁹(其中R⁸是基团－Y¹R¹⁰(其中Y¹是直接价键、－C(O)－、－C(S)－、－S－、－C(O)O、－C(O)NR¹¹、－SO₂－或－SO₂NR¹²(其中R¹¹和R¹²可以相同或不同，分别独立地表示氢、C_1－3烷基或C_1－3烷基C_2－3烷基)和R¹⁰如本文定义，和R⁹包括氢；R¹、R²和R³如本文定义且优选甲基；R⁴、R⁵和R⁶如本文定义，条件是R⁵不是羟基、烷氧基、取代烷氧基、－OPO₃H₂、－O－C_1－7烷酰基或苄氧基；所述化合物在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用。本发明进一步涉及式(I)的化合物，含有它们的药物组合物、其制备方法和利用这些化合物在温血动物如人体中产生血管破坏作用的方法。式(I)的化合物及其可药用盐可以有效治疗多种病症，包括癌症和类风湿性关节炎。

主权项

1.式I的化合物或其盐、其可药用盐、溶剂化物或水合物或其前药在制备用来在温血动物如人体中产生血管破坏作用的药物中的应用：其中X是-C(O)-、-C(S)-、-C＝NOH或-CH(R7)-，其中R7是氢、羟基、C1-7烷氧基、-OR8或NR8R9(其中R8是基团-Y1R10(其中Y1是一个直接价键、-C(O)-、-C(S)-、-S-、C(O)O-、-C(O)NR11-、-SO2-或-SO2N12-(其中R11和R12相同或不同，各自独立地表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R10选自下列9组基团之一：1)氢、C1-7烷基、C3-7环烷基、C1-4烷基Y8C1-4烷基，其中Y8定义如下，或苯基，(所述烷基、环烷基、烷基Y8烷基或苯基可以带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根，Z1(其中1表示具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(通过碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和Z2(其中Z2是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子选自O、S和N，该杂环基带有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-7烷酰基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，C1-4烷基Z1(其中Z1如本文定义)，和基团-Y2R13(其中Y2是-NR14C(O)-或-O-C(O)-(其中R14表示氢、C1-3 烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R13是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R15，其中R15是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(通过碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个取代基，该取代基选自羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4 烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR16R17和-NR18COR19(其中R16、R17、R18和R19相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；2)R15，其中R15如本文定义；3)C2-7链烯基R15(其中R15如本文定义)；4)C3-7炔基R15(其中R15如本文定义))；5)Z1(其中Z1如本文定义)；6)C1-7烷基Z1(其中Z1如本文定义)；7)C1-7烷基Y8Z1(其中Z1如本文定义和Y8是-C(O)-、-NR59C(O)-、-NR59C(O)C1-4烷基-、-C(O)NR60-或-C(O)NR60C1-4烷基-，(其中R59和R60可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基、C1-3羟烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；8)(C1-7烷基)cY9Z3(其中c是0或1，Z3是氨基酸基和Y9是直接键，-C(O)-或-NR61-(其中R61是氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；和9)C1-7烷基R15(其中R15如本文定义)；和R9是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基，所述烷基或环烷基可以带有一个或多个选自C1-4烷氧基和苯基的取代基)；R1、R2和R3分别独立地是：氢、PO3H2、硫酸根、C3-7环烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C1-7烷酰基、基团R20C1-7烷基(其中R20是带有一个或多个选自C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C1-4氨基烷基和C1-4羟基烷氧基的取代基的苯基)、C1-7烷基或C1-7烷基磺酰基(所述烷基或烷基磺酰基可以带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4 烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y2R21(其中Y2 是-NR22C(O)-或-O-C(O)-(其中R22表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3 烷基)和R21是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R23，其中R23是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR24R25和-NR26COR27(其中R24、R25、R26和R27可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))；条件是R1、R2和R3的至少两个为C1-7烷基；R4、R5和R6各自独立地选自：氢、-OPO3H2、磷酸根、氰基、卤素、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7硫代烷氧基、C1-7烷基，(所述烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4 烷酰基、羧基、苯基、硫酸根、磷酸根、和基团-Y3R28(其中Y3是-NR29C(O)-或-O-C(O)(其中R29表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R28是C1-7烷基、C3-7环烷基或基团R30，其中R30是苯基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，该杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4 烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR31R32和-NR31COR32(其中R31、R32、R33和R34可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，和基团-Y4R35 (其中Y4是-C(O)-、-OC(O)-、-O-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR36-、-C1-4烷基NR36-、-C1-4烷基C(O)-、-NR37C(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NR38-或-NR39C(O)O-(其中R36、R37、R37和R39可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R35是糖部分、一肽、二肽、三肽、四肽、硫酸根、羟基、氨基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C1-7烷酰基、C1-7烷基氨基、二(C1-7烷基)氨基、氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷酰基氨基C1-7 烷基、二(C1-7烷基)氨基C1-7烷基氨基、C1-7烷基磷酸根、C1-7烷基膦酸根、C1-7烷基氨基甲酰基C1-7烷基，(所述烷基、烷氧基、烷酰基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷酰基氨基烷基、二烷基氨基烷基氨基、烷基磷酸根、烷基膦酸根或烷基氨基甲酰基烷基可以带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷酰基、羧基、苯基、硝基、硫酸根、磷酸根和基团-Y5R40(其中Y5是-NR41C(O)-、-C(O)NR42-、-C(O)-O-或-O-C(O)-(其中R41和R42 可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R40 是C1-7烷基、C3-7环烷基、羧基C1-7烷基或基团R43，其中R43是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4 烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、氰基、-CONR44R45和-NR46COR47(其中R44、R45、R46和R47相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)))，R48(其中R48是苯基、苄基或具有1-4个杂原子的5-10元芳族杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、N和S，所述苯基、苄基或芳族杂环基可以带有一个或多个选自下列的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4 烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4羟烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4氨基烷基)氨基C1-4烷基、C1-4羟基烷氧基、羧基、C1-4羧基烷基、苯基、氰基、-CONR49R50、-NR51OR52(其中R49、R50、R51和R52可以相同或不同，分别表示氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和C1-4烷基R53(其中R53如本文定义)，C1-7烷基R48(其中R43如本文定义)，R53(其中R53是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，所述杂环基可以带有一个或两个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基和R54(其中R54是具有1-2个杂原子的5-6元饱和杂环基(经碳或氮相连)，所述杂原子独立地选自O、S和N，该杂环基可以带有1或2选自下列的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基))，或(CH2)aY6(CH2)bR53(其中R53如本文定义，a是0或整数1-4，b是0或整数1-4且Y6表示直接价键、-O-、-C(O)-、-NR55-、-NR56C(O)-或-C(O)NR57-(其中R55、R56、和R57可以相同或不同，分别表示氢、C1-3 烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和其中一个或多个(CH2)a或(CH2)b可以带有一个或多个选自下列的取代基：羟基、氨基和卤素))；条件是R5不是羟基、烷氧基、取代烷氧基(其中R5是Y4R35和Y4 是-O-和R35是带有一个或多个选自上述所列取代基的C1-7烷基)、-OPO3H2、-O-C1-7烷酰基或苄氧基。