用于治疗与小胶质细胞活化有关的疾病的1,2－二芳基苯并咪唑衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的1，2－二芳基苯并咪唑衍生物以及该苯并咪唑衍生物在制备用于治疗和预防与小胶质细胞活化有关的疾病的药物中的应用。

主权项

1、以下式(I)的苯并咪唑化合物：式中： R¹是单环或二环C_6-12芳基或者具有1-4个选自于N、S或O的杂原子的单环或二环5-至10-元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互 独立地被最多3个以下的取代基取代： F、Cl、Br、I， C(NH)NH₂、C(NH)NHR⁴、C(NH)NR⁴R^4′、C(NR⁴)NH₂、 C(NR⁴)NHR^4′、C(NR⁴)NR⁴R^4′， XOH、XOR⁴、XOCOR⁴、XOCONHR⁴、XOCOOR⁴， XCOR⁴、XC(NOH)R⁴、XC(NOR⁴)R^4′、XC(NO(COR⁴))R^4′， XCN、XCOOH、XCOOR⁴、XCONH₂、XCONR⁴R^4′、XCONHR⁴、 XCONHOH、XCONHOR⁴、XCOSR⁴， XSR⁴、XSOR⁴、XSO₂R⁴， SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R^4′， NO₂、XNH₂、XNHR⁴、XNR⁴R^4′、XNHSO₂R⁴、XN(SO₂R⁴)SO₂R^4′、 XNR⁴SO₂R^4′， XNHCOR⁴、XNHCOOR⁴、XNHCONHR⁴、四氢-2，5-二氧代吡 咯-1-基、2，5-二氢-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氢 -2，7-二氧代异吲哚-1-基、R⁴， 其中R¹上的两个取代基，如果相互间是邻位的，则可相互连接形成 亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷 -1，4-二基， R²是单环或二环C_6-10芳基或者具有1-4个选自于N、S或O的杂原子 的单环或二环5-至10-元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互 独立地被最多3个以下取代基取代： F、Cl、Br、I， XOH、XOR⁴、XOCOR⁴、XOCONHR⁴，XOCOOR⁴， XCOR⁴、XC(NOH)R⁴、XC(NOR⁴)R^4′、XC(NO(COR⁴))R^4′， XCOOH、XCOOR⁴、XCONH₂、XCONHR⁴、XCONR⁴R^4′、XCONHOH、 XCONHOR⁴、XCOSR⁴， XSR⁴、XSOR⁴、XSO₂R⁴、SO₂NH₂、SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R^4′， NO₂、XNHR⁴、XNR⁴R^4′、XNHSO₂R⁴、XN(SO₂R⁴)SO₂R^4′、XNR⁴SO₂R^4′、 四氢-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，5-二氢-2，5-二氧代吡咯 -1-基、2，7-二氢-2，7-二氧代异吲哚-1-基、R⁴， 其中R²上的两个取代基，如果相互间是邻位的，则可相互连接形成 亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷 -1，4-二基， R³代表一个或者两个取代基，该取代基相互独立地是： 氢， F、Cl、Br、I， XOH、XOR⁴、XOCOR⁴、XOCONHR⁴、XOCOOR⁴， XCOR⁴、XC(NOH)R⁴、XC(NOR⁴)R^4′、XC(NO(COR⁴))R^4′， XCN、XCOOH、XCOOR⁴、XCONH₂、XCONHR⁴、XCONR⁴R^4′、 XCONHOH、XCONHOR⁴、XCOSR⁴、XSR⁴、XSOR⁴、XSO₂R⁴、SO₂NH₂、 SO₂NHR⁴、SO₂NR⁴R⁴′， NO₂、XNH₂、XNHR⁴、XNR⁴R^4′， XNHSO₂R⁴、XNR⁴SO₂R^4′、XN(SO₂R⁴)(SO₂R^4′)， XNHCOR⁴、XNHCOOR⁴、XNHCONHR⁴、四氢-2，5-二氧代吡 咯-1-基、2，5-二氢-2，5-二氧代吡咯-1-基、2，7-二氢 -2，7-二氧代异吲哚-1-基、或者R⁴， 其中R³上的两个取代基，如果相互间是邻位的，则可相互连接形成 亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷 -1，4-二基， R⁴和R⁴′相互独立地为C_1-4全氟代烷基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、C_3-7环烷基、(C_1-3烷基-C_3-7环烷基)、C_1-3烷基-C_6-10-芳基、C_1-3烷基-具有1-4个N、S或O原子的5至10元杂芳 基、C_6-10-芳基或者具有1-4个N、S或O原子的5-至10-元杂 芳基，其中所述芳基和杂芳基可被一个或者二个选自于以下组中的 取代基取代：F、Cl、Br、CH₃、C₂H₅、NO₂、OCH₃、OC₂H₅、CF₃、 C₂F₅或者可携带稠合的亚甲二氧基或乙烷-1，2-二基二氧基，而 且在5-元环烷基环中，环原子可以是N或O，在6或7-元环烷基 环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O，其中环氮原子可任选 地被C_1-3烷基或者C_1-3烷酰基取代， R⁵和R^5′相互独立地代表C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基，其中碳 原子可置换为O、S、SO、SO₂、NH、NC_1-3烷基或者NC_1-3烷酰 基， C_3-7环烷基-C_0-3烷基，其中在5-元环烷基环中，环原子可以是 N或O，而在6-或7-元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是 N和/或O，其中环氮原子可任选地被C_1-3烷基或者C_1-3烷酰基取 代， C_6-10芳基或者具有1-4个选自于N、S和O的杂原子的5-至10 -元杂芳基，其中所述烷基、链烯基和链炔基链可被以上所述的环 烷基、芳基或者杂芳基取代， 其中所述烷基和环烷基可具有最多两个选自于以下组中的取代基： CF₃、C₂F₅、OH、OC_1-3烷基、NH₂、NHC_1-3烷基、NHC_1-3烷酰基、 N(C_1-3烷基)₂、N(C_1-3烷基)(C_1-3烷酰基)、COOH、CONH₂、COO C_1-3烷基，所述芳基和杂芳基可被一个或者两个选自于以下组中的 取代基取代：F、Cl、Br、CH₃、C₂H₅、NO₂、OCH₃、OC₂H₅、CF₃、 C₂F₅，或者可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基， 或者R⁵和R^5′可与氮原子一起形成5-至7-元杂环化合物，其可包 含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基团取代：C_1-4烷基、 C_1-4烷氧基-C_0-2烷基、C_1-4烷氧基-羰基、氨基羰基或者苯基， A代表C_1-10链烷二基、C_2-10链烯二基、C_2-10链炔二基、(C_0-5链烷二 基-C_3-7环烷二基-C_0-5链烷二基)，其中在5-元环烷基环中，环 原子可以是N或O，而在6-或7-元环烷基环中，一个或者两个环 原子可以是N和/或O，其中氮原子可以任选地被C_1-3烷基或者C_1-3烷酰基取代，其中在上述提到的脂族链中，一个或者两个碳原子可 被以下基团交换：O、NH、NC_1-3烷基、NC_1-3烷酰基，而且烷基 或者环烷基可被最多两个选自于以下组中的基团取代：＝O、OH、 OC_1-3烷基、NH₂、NHC_1-3烷基、NHC_1-3烷酰基、N(C_1-3烷基)₂、 N(C_1-3烷基)(C_1-3烷酰基)， B代表COOH、COOR⁵、CONH₂、CONHNH₂、CONHR⁵、CONR⁵R⁵′、 CONHOH、CONHOR⁵， SO₃H、SO₂NH₂、SO₂NHR⁵、SO₂NR⁵R⁵′， PO₃H、PO(OH)(OR⁵)、PO(OR⁵)(OR⁵′)、PO(OH)(NHR⁵)、 PO(NHR⁵)(NHR⁵′)， 四唑基， 各种情况下都是连接在基团A的碳原子上， 或者整个基团Y-A-B为N(SO₂R⁴)(SO₂R⁴′)或者NHSO₂R⁴， X代表一个键、CH₂、(CH₂)₂、CH(CH₃)、(CH₂)₃、CH(CH₂CH₃)、CH(CH₃)CH₂、CH₂CH(CH₃)， Y代表O、NH、NR⁴、NCOR⁴、NSO₂R⁴， 其条件是：如果Y代表NH、NR⁴、NCOR⁴或者NSO₂R⁴，而且 a)取代基R²包括含氮的饱和杂环，则该杂环在亚胺氮上不被H、甲 基、乙基、丙基、或者异丙基取代，或者 b)对于取代基R²中任选存在的基团XNHR⁴或者XNR⁴R^4′，R⁴和/或 R⁴′不是C_1-4烷基， 其条件是：B不同时代表COOH、SO₃H、PO₃H₂或者四唑基，而且R¹和 R²相互独立地代表C_5-6杂芳基或者苯基，当后者相互独立地是未取 代的或者简单地被C_1-6烷基、C_1-4全氟代烷基、OC_1-6烷基、OC_1-4全氟代烷基、COOH，COOC_1-6烷基、COC_1-6烷基、CONH₂、 CONHR⁴、NO₂、NH₂、NHCOR⁴、NHSO₂R⁴取代，或者被1-2个 选自于F、Cl、Br、和I中的卤素取代，而且不是以下的化合物： [(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙酸甲酯， 5-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸甲酯， 4-[(1，2-二苯基-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]丁酸乙酯， 5-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]- 戊酸甲酯， 6-[[1-(4-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己 酸甲酯， 5-[[1-(4-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊 酸甲酯， 5-[[1-[4-[[(4一氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并 咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯， 5-[[1-[4-[(乙酰基)氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6- 基]氧基]戊酸甲酯， 5-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊 酸甲酯， 6-[[1-(3-硝基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己 酸甲酯， 5-[[1-(3-氨基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊 酸甲酯， 5-[[1-[3-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并 咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯， 5-[[1-[3-[(乙酰基)氨基]苯基]-2-苯基-1H-苯并咪唑-6- 基]氧基]戊酸甲酯。