6－位取代的吲哚满酮,其制备及其作为药物组合物的用途

摘要

本发明是有关式Ⅰ的于6－位经取代的吲哚满酮：其中R₁至R₅及X如权利要求1的定义；其异构体及其盐，尤其是其生理上可接受盐，具有重要的药理性质，尤其是对不同受体酪氨酸激酶及细胞周期蛋白/CDK复合物具有抑制作用以及对内皮细胞及各种肿瘤细胞增殖具有抑制作用，本发明也有关含该化合物的药物组合物、其用途及其制备方法。

主权项

1.一种以下通式的在6-位经取代的吲哚满酮：其中 X代表氧或硫原子， R₁代表氢原子或前药基， R₂代表羧基、直链或分支C_1-6-烷氧羰基、C_4-7环烷氧羰基或芳氧羰基， 直链或分支的C_1-6-烷氧羰基，其在烷基终端部分经苯基、杂芳基、羧基、 C_1-3-烷氧羰基、氨羰基、C_1-3-烷氨基羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨羰基取代， 直链或分支C_2-6-烷氧羰基，其在烷基终端部分经氯原子或羟基、C_1-3- 烷氧基、氨基、C_1-3-烷氨基或二-(C_1-3-烷基)-氨基取代， 氨羰基或甲氨基羰基、视情况于乙基的2位经羟基或C_1-3-烷氧基取代的 乙氨基羰基、或若R₄不代表氨磺酰基苯基或N-(C_1-5-烷基)-C_1-3烷氨基羰 基苯基时，其也可代表二-(C_1-2烷基)-氨羰基， R₃代表氢原子、C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、三氟甲基或杂芳基， 苯基或萘基、经氟、氯、溴或碘原子单取代或经三氟甲基、C_1-3-烷基或 C_1-3-烷氧基单或二-取代的苯基或萘基，其中在双取代时，取代基可相同 或不同且其中上述未取代以及单-及二取代的苯基及萘基可再经下列基 取代：羟基、羟基-C_1-3烷基或C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基， 氰基、羧基、羧基-C_1-3-烷基、C_1-3-烷氧羰基、氨羰基、C_1-3-烷氨基- 羰基或二(C_1-3-烷基)-氨羰基， 硝基， 氨基、C_1-3-烷氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或氨基-C_1-3-烷基， C_1-3-烷羰基氨基、N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷羰基氨基、C_1-3-烷羰基氨基- C_1-3-烷基、N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷羰基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3-烷基磺酰 基氨基、C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_1-3-烷基、N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺 酰基氨基-C_1-3-烷基或芳基-C_1-3-烷基磺酰基氨基， 各具有4至7环成员的环烷基氨基、环亚烷基亚氨基、环亚烷亚氨基 羰基、环亚烷基亚氨基-C_1-3-烷基、环亚烷基亚氨基羰基-C_1-3-烷基或 环亚烷亚氨基磺酰基-C_1-3-烷基，其中，各6-或7-员环亚烷亚氨基的4 位的亚甲基可经氧或硫原子置换、经亚硫酰基、磺酰基、-NH或- N(C_1-3-烷基)置换， 或杂芳基或杂芳基-C_1-3-烷基， R₄代表C_3-7-环烷基， 其中，6-或7-员环烷基的4位的亚甲基可经氨基、C_1-3-烷氨基或二 -(C_1-3-烷基)氨基取代或经-NH或-N(C_1-3-烷基)置换， 或经R₆基取代的苯基，其又可经氟、氯、溴或碘原子、C_1-5-烷基、三 氟甲基、羟基、C_1-3-烷氧基、羧基、C_1-3-烷氧羰基、氨基、乙酰氨基、 C_1-3-烷基-磺酰基氨基、氨羰基、C_1-3-烷基氨羰基、二-(C_1-3-烷基)氨-羰 基、氨磺酰基、C_1-3-烷基-氨磺酰基、二-(C_1-3-烷基)-氨磺酰基、硝基或 氰基单-或二取代，其中取代基可相同或不同，且其中 R₆代表氢、氟、氯、溴或碘原子， 氰基、硝基、氨基、C_1-5烷基、C_3-7-环烷基、三氟甲基、苯基、四唑基 或杂芳基、 下式的基其中结合至氮原子的氢原子各可独立地经C_1-3-烷基置换， C_1-3-烷氧基、C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷氧基、苯基-C_1-3-烷氧基、氨基-C_2-3-烷 氧基、C_1-3-烷氨基-C_2-3-烷氧基、二(C_1-3-烷基)-氨基-C_2-3-烷氧基、苯基- C_1-3-烷氨基-C_2-3-烷氧基、N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷氨基-C_2-3-烷氧基、 C_5-7-环亚烷基亚氨基-C_2-3-烷氧基或C_1-3-烷基巯基， 羧基、C_1-4-烷氧羰基、氨羰基、C_1-3-烷基-氨羰基、N-(C_1-5-烷基)-C_1-3- 烷基氨羰基、苯基-C_1-3-烷氨基羰基、N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷氨基-羰 基、哌嗪基羰基或N-(C_1-3-烷基)-哌嗪基羰基， C_1-3-烷基氨羰基或N-(C_1-5-烷基)-C_1-3烷基氨羰基，其中烷基部分经羧基 或C_1-3-烷氧羰基取代或于2或3位经二-(C_1-3-烷基)-氨基、哌嗪基、N- (C_1-3-烷基)-哌嗪基或4-至7-员环亚烷基亚氨基取代， C_3-7-环烷基羰基， 其中6-或7-员环烷基的4位的亚甲基可经氨基、C_1-3-烷氨基或二- (C_1-3烷基)-氨基取代或经-NH或-N(C_1-3烷基)置换， 4-至7-员环亚烷基亚氨基，其中 键结至亚氨基的亚甲基可经羰基或磺酰基置换，或 环亚烷基部分可稠合至苯环，或 一或两个氢原子各可经C_1-3-烷基取代及/或 各6-或7-员亚环烷亚氨基的4位的亚甲基可经羧基、C_1-3-烷氧羰基、氨 羰基、C_1-3-烷基氨羰基、二-(C_1-3-烷基)-氨羰基、苯基-C_1-3-烷氨基或 N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷氨基取代，或 可经氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯 基)、-N(C_1-3-烷羰基)或-N(苯甲酰基)置换， 经R₇取代的C_1-4-烷基，其中 R₇代表C_3-7-环烷基， 其中，6-或7-员环烷基的4位的亚甲基可经氨基、C_1-3-烷氨基或二 -(C_1-3-烷基)氨基取代或经-NH或-N(C_1-3-烷基)置换，或 于5-至7-员环烷基中，-(CH₂)₂基可经-CO-NH基置换、-(CH₂)₃基可 经-NH-CO-NH或-CO-NH-CO基置换或-(CH₂)₄基可经-NH-CO-NH-CO基置换，而各个结合至氮原子的氢原子可经C_1-3-烷基置换， 芳基或杂芳基， 羟基或C_1-3-烷氧基， 氨基、C_1-7-烷氨基、二-(C_1-7-烷基)氨基、苯胺基、N-苯基-C_1-3-烷氨基、 苯基-C_1-3-烷氨基、N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷氨基或二-(苯基-C_1-3-烷 基)-氨基， ω-羟基-C_2-3-烷氨基、N-(C_1-3-烷基)-ω-羟基-C_2-3-烷氨基、二-(ω-羟基- C_2-3-烷基)-氨基，二-(ω-(C_1-3-烷氧基)-C_2-3-烷基)-氨基或N-(二氧戊环-2- 基)-C_1-3-烷氨基， C_1-3-烷基羰氨基-C_2-3-烷氨基或C_1-3-烷基羰氨基-C_2-3-烷基-N-(C_1-3-烷基)- 氨基， C_1-3-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-3-烷基)-C_1-3-烷基磺酰基氨基、C_1-3-烷基 磺酰基氨基-C_2-3-烷氨基或C_1-3-烷基磺酰基氨基-C_2-3-烷基-N-(C_1-3-烷基)- 氨基， 羟基羰基-C_1-3-烷氨基或N-(C_1-3-烷基)-羟基羰基-C_1-3-烷基氨基， 胍基，其中一或两个氢原子各可经C_1-3-烷基置换， 下式基 -N(R₈)-CO-(CH₂)_n-R₉(II)， 其中 R₈代表氢原子或C_1-3-烷基， n代表0、1、2或3的数值中之一及 R₉代表氨基、C_1-4-烷氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、苯胺基、N-(C_1-4-烷基)- 苯胺基、苄氨基、N-(C_1-4-烷基)-苄氨基或C_1-4-烷氧基、4-至7-员环亚 烷基亚氨基，而各6-或7-员环亚烷亚氨基的4位的亚甲基可经氧或硫原 子、亚硫酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯基)、-N(C_1-3-烷羰 基)或-N(苯甲酰基)置换，或若n代表1、2或3的数值之一，其亦可代 表氢原子， 下式的基 -N(R₁₀)-(CH₂)_m-(CO)_o-R₁₁(III)， 其中 R₁₀代表氢原子、C_1-3-烷基、C_1-3-烷羰基、芳羰基、苯基-C_1-3-烷羰基、 C_1-3-烷基磺酰基、芳基磺酰基或苯基-C_1-3-烷基磺酰基， m代表1、2、3或4的数， o代表1的数或若m代表2、3或4的数则o代表0的数，及 R₁₁代表氨基、C_1-4-烷氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、苯胺基、N-(C_1-4-烷基)- 苯胺基、苄氨基、N-(C_1-4-烷基)-苄氨基、C_1-4-烷氧基或C_1-3-烷氧基-C_1-3- 烷氧基、在1位视情况经C_1-3-烷基取代的二-(C_1-4-烷基)-氨基-C_1-3-烷氨 基或4-至7-员环亚烷基亚氨基，其中环亚烷基部分可稠合至苯环或各6- 或7-员环亚烷基亚氨基的4位的亚甲基可经氧或硫原子、亚硫酰基、磺 酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基)、-N(苯基)、-N(C_1-3-烷羰基)或-N(苯甲酰基) 置换， C_4-7-环烷氨基、C_4-7-环烷基-C_1-3-烷氨基或C_4-7-环烯基氨基，其中环的1位不 涉及双键及其中上述基各可再在氨基-氮原子上经C_5-7-环烷基、C_2-4-烯基或 C_1-4-烷基取代， 4-至7-员环亚烷基亚氨基，其中 环亚烷基部分可稠合至苯环或视情况可稠合至经氟、氯、溴或碘原子取 代或经硝基、C_1-3-烷基、C_1-3-烷氧基或氨基取代的噁唑基、咪唑基、噻 唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基上，及/或 一或两个氢原子各可经C_1-3-烷基、C_5-7-环烷基或苯基置换及/或 5-员环亚烷基亚氨基的3位的亚甲基可经羟基、羟基-C_1-3-烷基、C_1-3- 烷氧基或C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基取代， 6-或7-员环亚烷基亚氨基的3或4位的亚甲基各可经羟基、羟基-C_1-3- 烷基、C_1-3-烷氧基、C_1-3-烷氧基-C_1-3-烷基、羧基、C_1-4-烷氧羰基、氨 羰基、C_1-3-烷基氨羰基、二-(C_1-3-烷基)-氨羰基、苯基-C_1-3-烷氨基或 N-(C_1-3-烷基)-苯基-C_1-3-烷氨基取代或 可经氧或硫原子、经亚硫酰基、磺酰基、-NH、-N(C_1-3-烷基-)、-N(苯 基)、-N(苯基-C_1-3-烷基-)、-N(C_1-3-烷羰基)、-N(C_1-4-羟基-羰基-)、-N(C_1-4- 烷氧基-羰基-)、-N(苯甲酰基-)或-N(苯基-C_1-3-烷羰基-)置换， 其中键结至环亚烷基亚氨基的亚氨基-氮原子的亚甲基可经羰基或磺 酰基置换或在5-至7-员单环状环亚烷基亚氨基或在环亚烷基亚氨基稠 合至苯基时，键结至亚氨基-氮原子的两个亚甲基各可经羰基置换， 或R₆代表C_1-4-烷基，它可经羧基、C_1-3-烷氧羰基、氨羰基、C_1-3-烷基氨羰 基或二-(C_1-3-烷基)-氨羰基或经4-至7-员环亚烷基亚氨羰基取代， 在烷基部分经羧基或C_1-3-烷氧羰基取代的N-(C_1-3-烷基)-C_2-4-烷酰氨基， 下式的基： -N(R₁₂)-CO-(CH₂)_p-R₁₃(IV)， 其中 R₁₂代表氢原子、C_1-6-烷基或C_3-7-环烷基或其终端经苯基、杂芳基、三 氟甲基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨羰基、C_1-4-烷基氨羰基、二-(C_1-4-烷基)- 氨羰基、C_1-3-烷基-羰基、C_1-3-烷基-磺酰基氨基、N-(C_1-3-烷基)-C_1-3- 烷基-磺酰基氨基、C_1-3-烷基-氨基磺酰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基 取代的C_1-3-烷基，及 p代表0、1、2或3的数，及 R₁₃与前述R₇基有相同定义，或若p代表1、2或3的数中之一，它也 可代表氢原子， 下式的基： -N(R₁₄)-(CH₂)_q-(CO)_r-R₁₅(V)， 其中 R₁₄代表氢原子、C_1-4-烷基、C_1-3-烷羰基、芳羰基、苯基-C_1-3-烷羰基、 杂芳基羰基、杂芳基-C_1-3-烷羰基、C_1-4-烷基磺酰基、芳基磺酰基、苯 基-C_1-3-烷基磺酰基、杂芳基磺酰基或杂芳基-C_1-3-烷基-磺酰基， q代表1、2、3或4的数中之一， r代表1，或若q为2、3或4中之一，其也可代表0，及 R₁₅与前述R₇基相同定义， 下式的基： -N(R₁₆)-SO₂-R₁₇(VI)， 其中 R₁₆代表氢原子或视情况在终端经氰基、三氟甲基-羰氨基或N-(C_1-3-烷 基)-三氟甲基-羰氨基取代的C_1-4-烷基，及 R₁₇代表C_1-3-烷基， 经二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷羰基或二-(C_1-3-烷基)-氨基-C_1-3-烷基-磺酰基及 二-(C_1-3-烷基)-氨羰基-C_1-3-烷基取代的氨基， 或N-(C_1-3-烷基)-C_1-5-烷基磺酰基氨基或N-(C_1-3-烷基)-苯基磺酰基氨基，其中 该烷基部分再经氰基或羧基取代， 其中上述R₆基所含的所有单键结或稠合的苯基可经氟、氯、溴或碘原 子、C_1-5-烷基、三氟甲基、羟基、C_1-3-烷氧基、羧基、C_1-3-烷氧羰基、 氨羰基、C_1-4-烷基氨羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨羰基、氨基磺酰基、C_1-3- 烷基-氨基磺酰基、二-(C_1-3-烷基)-氨基磺酰基、C_1-3-烷基-磺酰基氨基、 硝基或氰基单-或二-取代，其中取代基可相同或不同，或苯基两个相邻 氢原子可经亚甲基二氧基置换，及 R₅代表氢原子或C_1-3-烷基， 其中任何芳基是指视情况经氟、氯、溴或碘原子、氰基、三氟甲基、硝基、 羧基、氨基羰基、C_1-3-烷基或C_1-3-烷氧基单-或二-取代的苯基或萘基， 杂芳基是指在碳骨架上视情况经C_1-3-烷基取代的单环5-或6-员杂芳基，其中 6-员杂芳基含有1、2或3个氮原子及 该5-员杂芳基视情况含有经C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基取代的亚氨基、 氧原子或硫原子或 含有视情况经C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及 再一个氮原子或 含有视情况经C_1-3-烷基或苯基-C_1-3-烷基取代的亚氨基及两个氮原子， 及再者苯环可通过两个相邻碳原子稠合至上述单环杂环基且可通过杂 环基部分或稠合苯环的氮原子或碳原子进行键结， 上述烷基及烷氧基或含于上述定义的式I的烷基部分中的部分或所有氢原子 视情况可经氟原子置换， 及存在的任何羧基的氢原子或键结至氮原子的氢原子各可经体内可断裂的 基所置换。 其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、其混合物及其盐。