GnRH拮抗剂

摘要

本发明提供具有经改善之GnRH拮抗剂性质持续时间的类。此等拮抗剂可用于调节生育力与治疗类固醇-依赖性肿瘤，及用于其他短程与长程治疗指示上。此等拮抗剂于5-或5-及6-位置上，具有胺基Phe之衍生物或其相等物。此衍生物经修饰以使能于其侧链中，含有胺甲醯基或杂环，包括部分。于注射96小时后仍对LH分泌持续呈现非常实际抑制作用之特别有效的十类，具有下列分子式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清醯基)-D-4Aph(乙醯基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala- NH2，及Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清醯基)-D-4Amf(Q2)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-Xaa1io，其中Q2为Cbm或MeCbm且Xaa10为D-Ala-NH2、D-Ala-o1或Ala-o1。

主权项

1.一种具有下列分子式之GnRH拮抗剂: X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10,及其 医药上可接受之盐,其中: X为具有至多7个碳原子之醯基,或为Q,而Q为 且R为H或C1-C5烷基; A为4Cl、4F、4Br、4NO2.4CH3.4OCH3.3,4Cl2或CMe4Cl; Xaa5为Aph(Q1)或Amf(Q1),而Q1为Q或 Xaa6为D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D- Pal,而Q2为For、Ac、3-胺基-1,2,4-三唑、或Q1; Xaa8为Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2);且 Xaa10为D-Ala-NH2.D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3.Gly-NH2.Ala-NH2. AzaGly-NH2.Agl-NH2.D-Agl-NH2.Agl(Me)-NH2或D-Agl(Me)-NH2,其条 件为当Xaa5含有Q时,则Xaa6亦含有Q (D-Nal表示于-碳原子上经基取代之丙胺酸的D- 异构物; D-Pal表示业已于-碳原子上经啶基取代之丙胺 酸的D-异构物; Aph表示NH2Phe; Amf表示NH2CH2Phe,其中有一个与侧链胺基键联之亚甲 基; Hor表示氢乳清醯基; Imz表示2-咪唑啶酮-4-羰基(2-imidazolidone-4-carbonyl); Lys(Nic)表示N-菸硷醯基赖胺酸; D-Cit表示瓜胺酸之D-异构物; D-Hci表示高瓜胺酸之D-异构物; Lys(ipr)表示N-异丙基赖胺酸,其Lys之-胺基经烷 基化; Har表示高精胺酸; Ala-ol表示丙胺醇; AzaGly-NH2表示NHNHCONH2; Agl表示-胺基甘胺酸; For表示甲醯基;Ac表示乙醯基,Et表示乙基及Me表示 甲基)。2.根据申请专利范围第1项之GnRH拮抗剂, 其中X、A及Xaa8系如申请专利范围第1项中所定义; Q为胺甲醯基或甲基胺甲醯基; D-Pal为D-3Pal; Xaa5为4Aph(Q1)或4Amf(Q1),而Q1为Q或 Xaa6为D-4Aph(Q2)、D-4Amf(Q2),而Q2为Q或D-或L-Hor或D-或L- Imz;其条件为当Q1为Q时,则Q2亦为Q,且 Xaa10为D-Ala-NH2.D-Ala-ol或Ala-ol。3.根据申请专利范围 第1或2项之GnRH拮抗剂,其中Q1为L-Hor或D-Hor。4.根 据申请专利范围第1或2项之GnRH拮抗剂,其中X为Ac ,Xaa8为Lys(ipr)且Xaa10为D-Ala-NH2。5.根据申请专利范 围第1或2项之GnRH拮抗剂,其中Xaa5为4Aph(L-或D-Hor) 且Xaa6为D-4Aph(Ac)、D-4Aph(atz)或D-3Pal (4Aph(atz)表示4-(3'-胺基-1H-1',2',4'-三唑基-5'-基)胺基 苯丙胺酸)。6.根据申请专利范围第1或2项之GnRH拮 抗剂,其中Xaa5为4Aph(L-或D-Hor)而Q2为Q且R为H或甲 基。7.根据申请专利范围第1或2项之GnRH拮抗剂, 其中Xaa5为4Aph(L-或D-Hor)且Xaa6为D-Cit或D-Hci。8.根据 申请专利范围第1或2项之GnRH拮抗剂,其中Xaa6为D- 4Aph(D-Hor)。9.根据申请专利范围第1项之GnRH拮抗剂 ,其中: X为For、Ac、Acr、Pn、By、Vl、Vac、Bz或Q,而Q系如申 请专利范围第1项中所定义; A为4Cl或4F; D-Pal为D-3Pal; Xaa5为Aph(Q1)或Amf(Q1),而Q1为Hor或Imz之D-异构物、L-异 构物或D/L-异构物混合物; Xaa6为D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Cit、D-Lys(Nic)或D-Pal,而Q2 为For、Ac、Q或Q1; Xaa8为Lys(ipr);且 Xaa10为D-Ala-NH2.D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3或Gly-NH2 (Acr:丙烯醯基;Pn:正丙醯基;By:丁醯基;Vl:戊醯基;Vac: 乙烯乙醯基;Bz:醯基)。10.根据申请专利范围第9 项之GnRH拮抗剂,其中Q1为L-或D-Hor且Xaa6为D-4Amf(Q), 而R为H或甲基。11.根据申请专利范围第9项之GnRH拮 抗剂,其中X为Ac或Q;R为H或甲基;Xaa6为D-4Aph(Q2)、D- 4Amf(Q2)或D-3Pal,而Q2为Ac、Q或Q1;且Xaa10为D-Ala-NH2。12. 根据申请专利范围第1项之GnRH拮抗剂,其具有下 列分子式:Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-Xaa6-Leu- Lys(ipr)-Pro-Xaa10,其中Xaa6为D-4Aph(Ac)、D-3Pal、D-4Aph(胺 甲醯基)、D-4Amf(胺甲醯基)、D-4Amf(甲基胺甲醯基) 或D-4Aph(D-Hor),且Xaa10为D-Ala-NH2.D-Ala-ol或Ala-ol(D-4Cpa 表示D-4ClPhe)。13.根据申请专利范围第12项之GnRH拮 抗剂,其具有分子式Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L- Hor)-D-4Aph(胺甲醯基)-Leu-Lys(ipr)-Pro-D-Ala-NH2,或其医 药上可接受之盐。14.一种用于哺乳动物中抑制促 性腺素分泌之医药组合物,其包含有效量作为活性 成分之根据申请专利范围第1.2及9至13项中任一项 之GnRH拮抗剂,与无毒性之稀释剂结合。15.一种 用于制造GnRH拮抗剂之中间物,其具有下列分子 式:X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)- Pro-X5,其中: X1为-胺基保护基; A为4Cl或4F; X2为H或羟基保护基; Xaa5为Aph(Q1)或Amf(Q1),而Q1为 之D-异构物、L-异构物或D/L-异构物混合物; Xaa6为D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)或D-Pal,而Q2为Ac、Q1.胺甲醯 基或甲基胺甲醯基; X4为酸-不安定性胺基保护基;且 X5为D-Ala-、Gly-、Ala-、Agl-、D-Agl-、Agl(Me)-或D-Agl(Me) -树脂撑体;N(Et)-树脂撑体;D-Ala、Gly或Ala之醯胺,乙 基醯胺;AzaGly-NH2;或OH。