作为激酶抑制剂的蝶啶酮

摘要

本发明公开了通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物,其中:W是NH、S、SO或SO₂;R²是(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基或(未)取代的碳环或杂环;Q是氢或低级烷基;R⁴和R⁶相同或不同且代表氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基、(未)取代的芳基烷基或(未)取代的杂芳基烷基;且R⁸是氢、低级烷基或含有3－7个原子的(未)取代的碳环基,这些原子中至多2个可以选择性地是选自氧和氮的杂原子;或R⁸是(未)取代的芳基、(未)取代的杂芳基、(未)取代的芳基烷基或(未)取代的杂芳基烷基。这些化合物用于治疗诸如癌症和再狭窄这样的细胞增殖性疾病。这些化合物是依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)和生长因子－介导的激酶的有效抑制剂。本发明还提供了一种细胞增殖性疾病的治疗方法。本发明还提供了一种含有通式(I)化合物的药物上可接受的组合物。

主权项

1.一种下列通式的化合物及其药物上可接受的盐、酯类、酰胺类和前体药物：其中W是NH、S、SO或SO₂；R²是：C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、(CH₂)_n-芳基、COR⁴、(CH₂)_n-杂芳基和(CH₂)_n-杂环基，其中上述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个均可以不被取代或被1-5个取代基所取代，这些取代基选自：(a)卤素；(b)氨基、烷基氨基和二烷基氨基；(c)烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基；(d)苯基、取代的苯基、苯氧基和取代的苯氧基；(e)羟基；(f)硫代、烷硫基；(g)氰基；(h)硝基；(i)烷酰基、氨基烷酰基、烷基氨基烷酰基和二烷基氨基烷酰基；(j)氨基羰基、烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；(k)氨基-C₃-C₇环烷基羰基、烷基氨基-C₃-C₇环烷基羰基和二烷基氨基-C₃-C₇环烷基羰基；(l)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z，其中Z是氢、羟基、烷氧基、SOZ、低级烷基、取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、哌啶基、取代的哌啶基、吗啉基、取代的吗啉基、哌嗪基和取代的哌嗪基；(m)含有3-7个环原子的碳环基，所述环原子中的1个或2个可以是选自O或N的杂原子且其中所述的碳环基可以被1个、2个或3个取代基所取代，这些取代基选自：(1)卤素；(2)羟基；(3)烷基、氨基烷基、烷基和二烷基氨基烷基；(4)三氟甲基；(5)烷氧基；(6)氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基；(7)COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z或PO₃Z；(8)芳基；(9)杂芳基；(10)(CH₂)_n吗啉代；(11)(CH₂)_n哌嗪基；(12)(CH₂)_n哌啶基；(13)(CH₂)_n四唑基；(n)三氟甲基；R⁴和R⁶：(a)相同或不同且独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、(CH₂)_n-炔基、(CH₂)_n-氰基、氨基、氨基烷氧基、苯氧基、羟基、三氟甲基、一-或二烷基氨基、一-或二烷基氨基烷氧基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类、SO₂Z、PO₃Z、COZ、CO₂Z、SOZ、氨基烷酰基、氨基羰基、氨基-C₃-C₇-环烷基羰基和N-一-或N，N-二烷基氨基羰基；(b)相同或不同且独立为(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基和杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，所述的基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺、SO₃Z和PO₃Z；R⁸是：(a)氢、低级烷基、取代的烷基、(CH₂)_n-链烯基、取代的链烯基、(CH₂)_n-炔基、取代的炔基或含有3-7个原子的(CH₂)_n-碳环基，在所述的环原子中至多有2个是选自氧和氮的杂原子，其中所述的碳环基不被取代或被1个、2个或3个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、乙酰氧基、氨基、COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z、PO₃Z、一-或二烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组；(b)(CH₂)_n-芳基、(CH₂)_n-杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基，其中每个芳基或杂芳基不被取代或至多被5个基团所取代，这些基团选自卤素、羟基、低级烷基、取代的烷基、低级烷氧基、氨基、一-或二烷基氨基、三氟甲基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、硫羟基、硫代烷基、腈、硝基、羧酸、羧酸酯类、甲酰胺类，COZ、CO₂Z、SOZ、SO₂Z和PO₃Z组成的组；且n是0-6的整数，且条件是当R²是甲基、乙基或乙酰基时，R⁸不是氢或C₁-C₃烷基。