α－氨基－β－磺酰基异羟肟酸化合物

摘要

本发明公开了式A的一组分子,其中R¹是5或6元碳环、杂环、芳基或杂芳基,其大小由某些参数定义;R²⁰是－O－R²¹、－NR¹³－O－R²²或－NR¹³－O－R¹⁴;而其它变量定义如权利要求书,其抑制基质金属蛋白酶(MMP)活性,并特别抑制一种或多种MMP－2、MMP－9或MMP－13的活性,同时一般对MMP－1表现出很小的活性。所述化合物对TNF的产生也表现出较小的抑制。还公开了制备所述化合物的方法及对患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关病症的哺乳动物进行治疗的方法。

主权项

1.相应于式A的化合物或其可药用盐：其中R²选自如下基团：氢原子(hydrido)、C₁-C₄烃基、羟基-C₁-C₄烃基、C₁-C₄烃基氧基、卤代-C₁-C₄烃基、C₁-C₄烃基氧基甲基、芳基、芳基C₁-C₄烃基、氨基甲基、(N-C₁-C₃烃基)氨基甲基、(N，N-二-C₁-C₃烃基)氨基甲基、(N-吗啉代)甲基、(N-吡咯烷子基)甲基和(N-硫代吗啉代)甲基；R¹是一个取代基，其含有任选被取代的5或6元碳环、杂环、芳基或杂芳基，其直接与所述SO₂-基团键接，其具有大于延展的戊基并小于约延展的二十烷基的长度，其中以SO₂-键接的1位与6元环基团的4位连线为轴或者以SO₂-键接的1位与5元环基团的3、4位键的中心连线为轴旋转，R¹限定三维体积，该体积横向距旋转轴的最大宽度约为一个呋喃基环至约两个苯环的宽度；R⁶和R⁷独立地选自如下基团：氢原子、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、羧基烷基、羧基烷基羰基、烷氧羰基氨基烷基羰基、杂环羰基、杂环烷基羰基、芳氧羰基氨基烷基羰基、芳基烷氧羰基氨基烷基羰基、全氟烷基羰基、三氟甲基烷基羰基、烷硫基烷基羰基、芳硫基烷基羰基、芳烷硫基烷基羰基、杂芳烷硫基烷基羰基、或任何所述硫代取代基的砜或亚砜、烷基磺酰基、芳基磺酰基、及氨基羰基烷基或氨基羰基烷基羰基，其中氨基羰基烷基或氨基羰基烷基羰基的氮原子是(i)未被取代的，或(ii)是氨基酸的反应后的胺，或(iii)被选自如下的一个或两个基团取代：烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基烷基，或(iv)羧酰氨基氮原子和其上连接的两个取代基一起形成5至8元杂环、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，其本身未被取代或或被1或2个独立地选自如下的基团取代：烷基、烷氧羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，或者R⁶和R⁷与所述氮原子一起形成饱和或不饱和环酰亚胺取代基，其中该环含有5至8个原子；而R²⁰是(a)-O-R²¹，其中R²¹选自如下基团：氢原子、C₁-C₆-烷基、芳基、芳基-C₁-C₆-烷基和药学可接受的阳离子，(b)-NR¹³-O-R²²，其中R²²是可选择除去的保护基，而R¹³是氢原子、C₁-C₆-烷基或苄基，或(c)-NR¹³-O-R¹⁴，其中R¹⁴是氢原子、药学可接受的阳离子或C(W)R¹⁵基团，其中W是O或S，且R¹⁵选自如下基团：C₁-C₆-烷基、芳基、C₁-C₆-烷氧基、杂芳基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₈环烷基-C₁-C₆-烷基、芳氧基、芳基-C₁-C₆-烷氧基、芳基-C₁-C₆-烷基、杂芳基和氨基C₁-C₆-烷基，其中氨基烷基的氮原子是(i)未被取代或(ii)被1或2个独立地选自如下基团的取代基取代：C₁-C₆-烷基、芳基、芳基-C₁-C₆-烷基、C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基、芳基-C₁-C₆-烷氧羰基、C₁-C₆-烷氧羰基和C₁-C₆-烷酰基，或(iii)其中氨基C₁-C₆-烷基的氮原子和连接在其上的两个取代基形成5至8元杂环或杂芳基环。