PIRIDINAS Y PIRIDACINAS SUSTITUIDAS CON ACTIVIDAD DE INHIBICION DE ANGIOGENESIS

摘要

Un compuesto que tiene la fórmula estructural generalizada:donde R1 y R2 juntos forman el puente que contiene dos grupos funcionales T2 y un grupo funcional T3, dicho puente, junto con el anillo al cual está unido, forman un bicíclico de la estructuradonde cada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG1; yT3 representa a S, O, CR4, C(R4)2 o NR3;Y dondeG1 es un sustituyente seleccionado en forma independiente del grupo que consiste en -N(R6)2;-NR3COR6;halógeno,alquilo;cicloalquilo;alquenilo inferior;cicloalquenilo inferior;alquilo sustituido por halógeno;alquilo sustituido por amino;alquilo sustituido por N-alquilamino inferior;alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior;alquilo sustituido por alcoilamino N-inferior;alquilo sustituido por hidroxi;alquilo sustituido por ciano;alquilo sustituido por carboxi;alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior;alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo;alquilamino sustituido por halógeno:alquilamino sustituido por amino;alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior;alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior;alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior;alquilamino sustituido por hidroxi;alquilamino sustituido por ciano;- 2 -alquilamino sustituido por carboxi;alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior;alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo;-OR6;-SR6;-S(O)R6;-S(O)2R6;alcoxi inferior halogenado;alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado;-OCOR6;-COR6;-CO2R6;-CON(R6)2;-CH2OR3;-NO2;-CN;amidino;guanidino;sulfo;-B(OH)2;arilo opcionalmente sustituido;heteroarilo opcionalmente sustituido;heterociclilo saturado opcionalmente sustituido;heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido;heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituidoheterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido-OCO2R3;heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;heteroariloxi opcionalmente sustituido;-S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido);heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;-CHO;-OCON(R6)2;-NR3CO2R6;-NR3CON(R6)2;R3 es H o alquilo inferior;R6 es seleccionado en forma independiente del grupo que consiste enH;alquilo;cicloalquilo;arilo opcionalmente sustituido;alquilo de arilo inferior opcionalmente sustituido;-N(R3)2 de alquilo inferior.OH di alquilo inferiorR4 es H, halógeno, o alquilo inferior;p es 0, 1 ó 2;X se selecciona del grupo que consiste en O, S y NR3.Y se selecciona del grupo que consiste en alquileno inferior;-CH2-O;-CH2-S-;-CH2-NH-;-O-;-S-;-NH-;-(CR42)n-S(O)p-(heteroarilo de 5 miembros);-(CR42)n-C(G2)(R42) -(CR42)S-;donden y s son cada uno en forma independiente 0 o un entero de 1-2; yG2 se selecciona del grupo que consiste en -CN, -CO2R3, -CON(R6)2, y -CH2N(R6)2;-O-CH2-;-S(O)-;-S(O)2-;-SCH2-;-S(O)CH2-;-S(O)2CH2-;-CH2S(O)-; y-CH2S(O)2-Z representa CR4 o N.G3 es un grupo funcional monovalente o bivalente seleccionado del grupo que consiste en:alquilo inferior;-NR3COR6;alquilo sustituido con carboxi;alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior;-OR6;-SR6;-S(O)R6;-OCOR6;-COR6,-CO2R6;-CON(R6)2;-CH2OR3;-NO2;-CN;- 3 -arilo opcionalmente sustituido;heteroarilo opcionalmente sustituido;heterociclilo saturado opcionalmente sustituido;heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido;heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;heteroariloxi opcionalmente sustituido;-S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido):heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;-S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido),-OCON(R6)2; -NR3CO2R6 ; -NR3CON(R6)2;puente bivalente de la estructura T2 = T2 - T3-donde cada T2 representa en forma independiente N,CH, o CG3´; yT3 representa S, O, CR4G3´, C(R4)2, O NR3; dondeG3´ representa cualquiera de los grupos funcionales de G3 definidos anteriormente que son monovalente; yEl terminal T2 del puente está unido a L y T3 está unido a D, por lo que forman un anillo fusionado de 5 elementos;A y D representan en forma independiente N o CH;B y E representan en forma independiente N o CH;L representa N o CH;con las condiciones de quea) el número total de átomos N en el anillo que contiene A, B, D, E y L sea 0, 1, 2 ó 3;b) cuando L representa CH; y cualquier G3 es un sustituyente monovalente, por lo menos uno de A y D es un átomo de N; yc) cuando L representa a CH y un G3 es un puente bivalente de la estructura T2 = T2 - T3,entonces A, B, D, y E también son CH.J es un anillo que se seleccionado del grupo que consiste enarilo;piridilo; ycicloalquilo;q´ representa el número de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 o 5 y G4 en el anillo J son grupos funcionales monovalentes o bivalentes seleccionados del grupo que consiste en-N(R6)2;-N(R3)COR6;halógeno;alquilo;cicloalquilo;alquenilo inferior;cicloalquenilo inferior;alquilo sustituido por halógeno;alquilo sustituido por amino;alquilo sustituido por N-alquilamino inferior;alquilo sustituido por alquilamino N,N-di-inferior;alquilo sustituido por alcanoilamino N-inferior;alquilo sustituido por hidroxi;alquilo sustituido por ciano;alquilo sustituido por carboxi;alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior;alquilo sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo;alquilamino sustituido por halógeno;alquilamino sustituido por amino;alquilamino sustituido por alquilamino N-inferior;alquilamino sustituido por alquilamino N,N-di-inferior;alquilamino sustituido por alcanoilamino N-inferior;alquilamino sustituido por hidroxi;alquilamino sustituido por ciano; alquilamino sustituido por carboxi;alquilamino sustituido por alquoxicarbonilo inferior;alquilamino sustituido por alcoxicarbonilo inferior de fenilo;-OR6;-SR6;S(O)R6;alcoxi inferior halogenado;alquiltio inferior halogenado;alquilsulfonilo inferior halogenado;-OCOR6;-COR6;-CO2R6;-CON(R6)2;-CH2OR3;-NO2;-CN;amidino;guanidino;sulfo;-B(OH)2;arilo opcionalmente sustituido;heteroarilo opcionalmente sustituido;heterociclilo saturado opcionalmente sustituido;heterociclialquilo saturado opcionalmente sustituido;heterociclilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido;- 4 -heterociclialquilo parcialmente no saturado opcionalmente sustituido;-OCO2R3;heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;heteroariloxi opcionalmente sustituido;-S(O)p (heteroarilo opcionalmente sustituido);heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido;-S(O)p (heteroarilalquilo opcionalmente sustituido);-CHO;-OCON(R6)2;-NR3CO2R6;-NR3CON(R6)2los puentes fusionados que forman el anillo unidos a y conectados en forma adyacente a las posiciones del anillo J. dichos puentes tienen las estructuras:a)dondecada T2 representa independientemente N, CH, o CG4;T3 representa S, O, CH4G4, C(R4)2, o NR3; donde G4´ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; yla unión al anillo J se logra a través de los átomos terminales T2 y T3,b)dondecada T2 representa en forma independiente N, CH, o CG4´;G4´ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; ysiempre que un máximo de dos T2 del átomo puente pueda ser N; yla unión al anillo J se logra mediante de los átomos terminales T2, y(c) dondecada T4, T5 y T6 representa en forma independiente O, S, CR4, G4, C(R4)2, o NR3; donde G4´ representa cualquiera de los grupos funcionales definidos anteriormente G4 que son monovalentes; yla unión al anillo J se logra mediante de los átomos terminales T4 o T5; siempre que:i) cuando un T4 es O, S o NR3, el otro T4 es CR4G4 o C(R4)2;ii) un puente que comprende los átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S, o N; yiii) en un puente que comprende los átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos O, o dos grupos T6 son átomos O, dichos átomos O están separados por lo menos por un átomo de carbono.cuando G4 es un grupo alquilo ubicado en el anillo J adyacente a la unión -(CR42)P-, y X es NR3 cuando R3 es un sustituyente de alquilo, entonces G4 y el sustituyente de alquilo R3 en X pueden estar unidos a un puente de la estructura -(CH2)p´-, donde p´ es 2, 3, o 4, la suma de p y p´ sea 2, 3, o 4, lo que da como resultado la formación de un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 elementos.con las condiciones adicionales de que:en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están ubicados en el mismo átomo N, pueden estar unidos por una unión, un O, un S, o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5-7 átomos en el anillo;cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que son seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en amino, amino sustituido por mono alquilo inferior, amino sustituido por di-alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferiorhalogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R3, -CHO, -CO2OR3, -OCON(R6)2 -NR3CO02R6;NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, y ciano; ycuando cualquier grupo alquilo está unido a O, S, o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por lo menos por dos átomos de carbono del O, S, o N al cual el grupo alquilo está unido.