取代的杂环稠合γ－咔啉

摘要

本发明涉及由结构式(I)表示的某些新化合物或其药学上可接受的盐形式,在本文中描述了R¹、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹、X、b、k、m和n以及短划线。本发明也涉及包含作为活性成分的这些新化合物的药用制剂和新化合物制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明化合物为5－羟色胺激动剂和拮抗剂且在控制或预防以下中枢神经系统疾病中是有用的,包括:肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛有关的症状、社会恐怖症和胃肠道疾病例如胃肠道动力功能障碍。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐形式其中： b为单键或双键； X为-NR^10A-、-C(＝O)NR^10A-或-NR^10AC(＝O)-； R¹选自H， C(＝O)R²， C(＝O)OR²， C_1-8烷基， C_2-8链烯基， C_2-8炔基， C_3-7环烷基， 用Z取代的C_1-6烷基， 用Z取代的C_2-6链烯基， 用Z取代的C_2-6炔基， 用Z取代的C_3-6环烷基， 用Z取代的芳基， 包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所述 杂环环系由Z取代； 用Y取代的C_1-3烷基， 用Y取代的C_2-3链烯基， 用Y取代的C_2-3炔基， 用0-2个R²取代的C_1-6烷基， 用0-2个R²取代的C_2-6链烯基， 用0-2个R²取代的C_2-6炔基， 用0-2个R²取代的芳基，和 包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所述 杂环环系由0-2个R²取代； Y选自 用Z取代的C_3-6环烷基， 用Z取代的芳基， 包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所述 杂环环系由Z取代； 用-(C_1-3烷基)-Z取代的C_3-6环烷基， 用-(C_1-3烷基)-Z取代的芳基，和 包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环环系，所述 杂环环系由-(C_1-3烷基)-Z取代； Z选自H， -CH(OH)R²， -C(亚乙二氧基)R²， -OR²， -SR²， -NR²R³， -C(O)R²， -C(O)NR²R³， -NR³C(O)R²， -C(O)OR²， -OC(O)R²， -CH(＝NR⁴)NR²R³， -NHC(＝NR⁴)NR²R³， -S(O)R²， -S(O)₂R²， -S(O)₂NR²R³和-NR³S(O)₂R²； R²，在每次出现时，独立选自 卤代基， C_1-3卤代烷基， C_1-4烷基， C_2-4链烯基， C_2-4炔基， C_3-6环烷基， 用0-5个R⁴²取代的芳基， 用0-3个R⁴¹取代的C_3-10碳环残基，和 用0-3个R⁴¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； R³，在每次出现时，独立选自 H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基和C_1-4烷氧基； 或者，R²和R³结合形成由-O-或-N(R⁴)-任选取代的5-或6-元环； R⁴，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R⁵为H或C_1-4烷基； R^6a和R^6b，在每次出现时，独立选自 H、-OH、-NR⁴⁶R⁴⁷、-CF₃、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基，和 用0-3个R⁴⁴取代的芳基； R⁷和R⁹，在每次出现时，独立选自 H、卤代基、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁴⁶R⁴⁷、C_1-8烷 基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、(C_1-4卤 代烷基)氧基， 用0-2个R³³取代的C_3-10环烷基， 用0-2个R¹¹取代的C_1-4烷基， 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基， 用0-5个R³³取代的芳基， 用0-3个R³¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R⁸选自 H、卤代基、-CF₃、-OCF₃、-OH、-CN、-NO₂， C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、(C_1-4卤代烷基)氧基， 用0-2个R³³取代的C_3-10环烷基， 用0-2个R¹¹取代的C_1-4烷基， 用0-2个R¹¹取代的C_2-4链烯基， 用0-1个R¹¹取代的C_2-4炔基， 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基， 用0-5个R³³取代的芳基， 用0-3个R³¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R^10A选自H， 用0-1个R^10B取代的C_1-6烷基， 用0-1个R^10B取代的C_2-6链烯基， 用0-1个R^10B取代的C_2-6炔基，和 C_1-6烷氧基； R^10B选自 C_1-4烷氧基， C_3-6环烷基， 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基， 用0-3个R³³取代的苯基，和 用0-2个R⁴⁴取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的 5-6元杂环环系； R¹¹选自 H、卤代基、-CF₃、-CN、-NO₂， C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-8烷氧基、 C_3-10环烷基， 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基， 用0-5个R³³取代的芳基， 用0-3个R³¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； OR¹²、SR¹²、NR¹²R¹³、C(O)H、C(O)R¹²、C(O)NR¹²R¹³、 NR¹⁴C(O)R¹²、C(O)OR¹²、OC(O)R¹²、OC(O)OR¹²、 CH(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、NHC(＝NR¹⁴)NR¹²R¹³、S(O)R¹²、S(O)₂R¹²、 S(O)NR¹²R¹³、S(O)₂NR¹²R¹³、NR¹⁴S(O)R¹²、NR¹⁴S(O)₂R¹²、 NR¹²C(O)R¹⁵、NR¹²C(O)OR¹⁵、NR¹²S(O)₂R¹⁵和NR¹²C(O)NHR¹⁵； R¹²，在每次出现时，独立选自 用0-1个R^12a取代的C_1-4烷基， 用0-1个R^12a取代的C_2-4链烯基， 用0-1个R^12a取代的C_2-4炔基， 用0-3个R³³取代的C_3-6环烷基， 用0-5个R³³取代的苯基； 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基，和 用0-3个R³¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； R^12a，在每次出现时，独立选自 用0-5个R³³取代的苯基； 用0-3个R³³取代的C_3-10碳环残基，和 用0-3个R³¹取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； R¹³，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基； 或者，R¹²和R¹³结合形成由-O-或-N(R¹⁴)-任选取代的5-或6-元环； 或者，当R¹²和R¹³连接于N时，可结合形成包含1-3个选自N、O和 S的杂原子的9-或10-元双环杂环环系，其中所述双环杂环环系为 不饱和的或部分饱和的，其中所述双环杂环环系由0-3个R¹⁶取 代； R¹⁴，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R¹⁵，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_2-4炔基； R¹⁶，在每次出现时，独立选自 H、OH、卤代基、CN、NO₂、CF₃、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、-C(＝O)H、 C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基- 氧基-和C_1-3烷氧基-； R³¹，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CF₃、SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷和C_1-4烷基； R³³，在每次出现时，独立选自H、OH、卤代基、CN、NO₂、CF₃、SO₂R⁴⁵、 NR⁴⁶R⁴⁷、-C(＝O)H、 C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、 C_3-6环烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷基-氧基-、 C_1-4烷氧基-， C_1-4烷硫基-、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)NH-、 C_1-4烷基-OC(＝O)-， C_1-4烷基-C(＝O)O-，C_3-6环烷基-氧基-、C_3-6环烷基甲基-氧基-； 用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C_1-6烷基；和 用OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基取代的C_2-6链烯基； R⁴¹，在每次出现时，独立选自H、CF₃、卤代基、OH、CO₂H、SO₂R⁴⁵、 NR⁴⁶R⁴⁷、NO₂、CN、＝O； C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基 用0-1个R⁴³取代的C_1-4烷基， 用0-3个R⁴²取代的芳基，和 用0-3个R⁴⁴取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； R⁴²，在每次出现时，独立选自H、CF₃、卤代基、OH、CO₂H、SO₂R⁴⁵、 SOR⁴⁵、SR⁴⁵、NR⁴⁶SO₂R⁴⁵、NR⁴⁶COR⁴⁵、NR⁴⁶R⁴⁷、NO₂、CN、 CH(＝NH)NH₂、NHC(＝NH)NH₂， C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基， 用0-1个R⁴³取代的C_1-4烷基， 用0-3个R⁴⁴取代的芳基，和 用0-3个R⁴⁴取代的包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10 元杂环环系； R⁴³为由0-3个R⁴⁴取代的C_3-6环烷基或芳基； R⁴⁴，在每次出现时，独立选自H、卤代基、-OH、NR⁴⁶R⁴⁷、-CO₂H、 SO₂R⁴⁵、-CF₃、-OCF₃、-CN、-NO₂、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基； R⁴⁵为C_1-4烷基； R⁴⁶，在每次出现时，独立选自H和C_1-4烷基； R⁴⁷，在每次出现时，独立选自H、C_1-4烷基、-C(＝O)NH(C_1-4烷基)、- SO₂(C_1-4烷基)、-C(＝O)O(C_1-4烷基)、-C(＝O)(C_1-4烷基)和-C(＝O)H； k为1或2； m为0、1或2； n为1、2或3； 条件是当m为0或1时，那么k为1或2； 条件是当m为2时，那么k为1； 条件是当n＝0时，那么R⁶或R^6a不为NH₂或-OH。