用作蛋白酶抑制剂的N－氰基甲基酰胺

摘要

本发明涉及用作半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新的N－氰基甲基酰胺类化合物、其可药用盐和N－氧化物、其作为治疗剂的用途及其制备方法。

主权项

1.式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍 生物、单独的异构体和异构体的混合物、及其可药用盐：其中：R¹是式(a)或(b)表示的基团：其中：X¹和X²彼此独立地是-C(O)-或-CH₂S(O)₂-； R⁵和R⁶彼此独立地是氢、(C_1-6)烃基或如下所定义； R⁷和R⁸彼此独立地是氢或(C_1-6)烃基或如下所定义； R⁹和R¹⁰彼此独立地是(i)选择性地被如下基团取代的(C_1-6)烃基： 氰基、卤素、卤素取代的(C_1-3)烃基、硝基、-NR¹²R¹²、-NR¹²C(O)OR¹²、 -NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、-OR¹²、-SR¹²、-C(O)OR¹²、 -OC(O)R¹²、-C(O)NR¹²R¹²、-S(O)₂NR¹²R¹²、-P(O)(OR¹²)OR¹²、 -OP(O)(OR¹²)OR¹²、-NR¹²C(O)R¹³、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OR¹⁴、 -SR¹⁴、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁵、 -NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁴R¹⁵、-S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、 -NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵或-NR¹⁵C(NR¹⁵)NR¹⁴R¹⁵，其中R¹²在每次出现时彼此 独立地是氢、(C_1-6)烃基或卤素取代的(C_1-3)烃基，R¹³是(C_1-6)烃基或卤 素取代的(C_1-3)烃基，R¹⁴是(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、(C_9-12)多环芳 基(C_0-6)烃基或杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，R¹⁵是氢或(C_1-6)烃基，并 且其中在R¹⁴内所述的环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基 或杂多环芳基环选择性地被选自如下的基团所取代：-R¹⁶、-X³OR¹⁶、 -X³SR¹⁶、-X³S(O)R¹⁶、-X³S(O)₂R¹⁶、-X³C(O)R¹⁶、-X³C(O)OR¹⁶、 -X³OC(O)R¹⁶、-X³NR¹⁶R¹⁷、-X³NR¹⁷C(O)R¹⁶、-X³NR¹⁷C(O)OR¹⁶、 -X³C(O)NR¹⁶R¹⁷、-X³S(O)₂NR¹⁶R¹⁷、-X³NR¹⁷C(O)NR¹⁶R¹⁷或 -X³NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁶R¹⁷，其中X³是键或(C_1-6)亚烃基，R¹⁶是氢或(C_1-6) 烃基，R¹⁷是(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12) 芳基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、(C_9-12)多环芳基(C_0-6)烃基或 杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，或(ii)选自下列的基团：(C_3-12)环烃基(C_0-6) 烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6) 烃基、(C_9-12)多环芳基(C_0-6)烃基和杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，其中所 述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择 性地被选自下列的基团所取代：-R¹⁶、-X³OR¹⁶、-X³SR¹⁶、-X³S(O)R¹⁶、 -X³S(O)₂R¹⁶、-X³C(O)R¹⁶、-X³C(O)OR¹⁶、-X³OC(O)R¹⁶、-X³NR¹⁶R¹⁷、 -X³NR¹⁷C(O)R¹⁶、-X³NR¹⁷C(O)OR¹⁶、-X³C(O)NR¹⁶R¹⁷、-X³S(O)₂NR¹⁶R¹⁷、 -X³NR¹⁷C(O)NR¹⁶R¹⁷或-X³NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁶R¹⁷，其中X³、R¹⁶和R¹⁷如 上所定义；其中在R⁹和/或R¹⁰中所存在的任何脂环族或芳香族环系 还可以被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C_1-6)烃基、 (C_1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C_1-4)烃基、硝基、-X³NR¹²R¹²、 -X³NR¹²C(O)OR¹²、-X³NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-X³NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、 -X³OR¹²、-X³SR¹²、-X³C(O)OR¹²、-X³C(O)NR¹²R¹²、-X³S(O)₂NR¹²R¹²、 -X³P(O)(OR³)OR¹²、-X³OP(O)(OR³)OR¹²、-X³NR¹²C(O)R¹³、-X³S(O)R¹³、 -X³S(O)₂R¹³和-X³C(O)R¹³，其中的X³、R¹²和R¹³如上所定义，或者 R⁹和R⁷合在一起和/或R¹⁰和R⁸合在一起形成三亚甲基、四亚甲 基或亚苯基-1，2-二亚甲基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C_1-4)烃 基或亚甲基所取代；或者 R⁹和R⁵与R⁹和R⁵共同连接的碳原子合在一起和/或R¹⁰和R⁶与 R¹⁰和R⁶共同连接的碳原子合在一起形成(C_3-8)亚环烃基或(C_3-8)亚杂环 烃基； R¹¹是-X⁴X⁵R¹⁸，其中X⁴是-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)₂-，X⁵是键、 -O-或-NR¹⁹-，其中R¹⁹是氢或(C_1-6)烃基，R¹⁸是(i)选择性地被氰基、卤 素、卤素取代的(C_1-3)烃基、硝基、-NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(O)OR¹⁴、 -NR¹⁴C(O)NR¹⁴R¹⁴、-NR¹⁴C(NR¹⁴)NR¹⁴R¹⁴、-OR¹⁴、-SR¹⁴、-C(O)OR¹⁴、 -C(O)NR¹⁴R¹⁴、-S(O)₂NR¹⁴R¹⁴、-P(O)(OR¹⁴)OR¹⁴、-OP(O)(OR¹⁴)OR¹⁴、 -NR¹⁴C(O)R¹⁵、-S(O)R¹⁵、-S(O)₂R¹⁵、-C(O)R¹⁵、-OR²⁰、-SR²⁰、-S(O)R²⁰、 -S(O)₂R²⁰、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²⁰、-C(O)NR²⁰R²¹、-NR²⁰R²¹、 -NR²¹C(O)R²⁰、-NR²¹C(O)OR²⁰、-NR²¹C(O)NR²⁰R²¹或 -NR²¹C(NR²¹)NR²⁰R²¹所取代的(C_1-6)烃基，其中R¹⁴和R¹⁵如上所定义， R²⁰是(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12)芳基(C_0-6) 烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、(C_9-12)多环芳基(C_0-6)烃基或杂(C_8-12)多 环芳基(C_0-6)烃基，并且R²¹在每次出现时彼此独立地是氢或(C_1-6)烃基， 或(ii)(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12)芳(C_0-6) 烃基、联苯基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、二杂(C_5-6)芳基(C_0-6) 烃基、(C_9-12)多环芳基(C_0-6)烃基或杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，其中所 述的环烃基、杂环烃基、芳基、联苯基、杂芳基、二杂芳基、多环芳 基或杂多环芳基环可以被-R²²、-X³OR²²、-X³SR²²、-X³S(O)R²²、 -X³S(O)₂R²²、-X³C(O)R²²、-X³C(O)OR²²、-X³C(O)NR²²R²³、-X³NR²²R²³、 -X³NR²³C(O)R²²、-X³NR²³C(O)OR²²、-X³NR²³S(O)₂R²²、 -X³NR²³C(O)NR²²R²³或-X³NR²³C(NR²³)NR²²R²³所取代，其中X³如上所 定义，R²²是(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12) 芳基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、(C_9-12)多环芳基(C_0-6)烃基或 杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，R²³在每次出现时彼此独立地是氢或(C_1-6) 烃基；其中在R¹¹中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以被1至 5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C_1-6)烃基、(C_1-6)烃叉基、 氰基、卤素、卤素取代的(C_1-4)烃基、硝基、-X³NR¹²R¹²、 -X³NR¹²C(O)OR¹²、-X³NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-X³NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、 -X³OR¹²、-X³SR¹²、-X³C(O)OR¹²、-X³C(O)NR¹²R¹²、-X³S(O)₂NR¹²R¹²、 -X³P(O)(OR³)OR¹²、-X³OP(O)(OR³)OR¹²、-X³NR¹²C(O)R¹³、-X³S(O)R¹³、 -X³S(O)₂R¹³和-X³C(O)R¹³，其中X³、R¹²和R¹³如上所定义； R²是氢或(C_1-6)烃基； R³是氢、(C_1-6)烃基或如下所定义； R⁴是(i)氰基、-C(O)OR¹²或(C_1-6)烃基，其中所述烃基选择性地 被氰基、卤素、卤素取代的(C_1-3)烃基、硝基、-NR¹²R¹²、-NR¹²C(O)OR¹²、 -NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、-OR¹²、-SR¹²、-C(O)OR¹²、 -OC(O)R¹²、-C(O)NR¹²R¹²、-S(O)₂NR¹²R¹²、-P(O)(OR¹²)OR¹²、 -OP(O)(OR¹²)OR¹²、-NR¹²C(O)R¹³、-S(O)R¹³、-S(O)₂R¹³、-C(O)R¹³、-OR¹⁴、 -SR¹⁴、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-C(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-NR¹⁴R¹⁵、 -NR¹⁵C(O)R¹⁴、-NR¹⁵C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁴R¹⁵、-S(O)₂NR¹⁴R¹⁵、 -NR¹⁵C(O)NR¹⁴R¹⁵或-NR¹⁵C(NR¹⁵)NR¹⁴R¹⁵所取代，其中R¹²、R¹³和R¹⁴如上所定义，或(ii)选自下列的基团：(C_3-12)环烃基(C_0-6)烃基、杂(C_3-12) 环烃基(C_0-6)烃基、(C_6-12)芳基(C_0-6)烃基、杂(C_5-12)芳基(C_0-6)烃基、(C_9-12) 多环芳基(C_0-6)烃基或杂(C_8-12)多环芳基(C_0-6)烃基，其中所述的环烃基、 杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自 下列的基团所取代：-R¹⁶、-X³OR¹⁶、-X³SR¹⁶、-X³S(O)R¹⁶、-X³S(O)₂R¹⁶、 -X³C(O)R¹⁶、-X³C(O)OR¹⁶、-X³OC(O)R¹⁶、-X³NR¹⁶R¹⁷、-X³NR¹⁷C(O)R¹⁶、 -X³NR¹⁷C(O)OR¹⁶、-X³C(O)NR¹⁶R¹⁷、-X³S(O)₂NR¹⁶R¹⁷、 -X³NR¹⁷C(O)NR¹⁶R¹⁷或-X³NR¹⁷C(NR¹⁷)NR¹⁶R¹⁷，其中X³、R¹⁶和R¹⁷如 上所定义；其中，在R⁴中所存在的任何脂环族或芳香族环系还可以 被1至5个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C_1-6)烃基、(C_1-6)烃 叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C_1-4)烃基、硝基、-X³NR¹²R¹²、 -X³NR¹²C(O)OR¹²、-X³NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-X³NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、 -X³OR¹²、-X³SR¹²、-X³C(O)OR¹²、-X³C(O)NR¹²R¹²、-X³S(O)₂NR¹²R¹²、 -X³P(O)(OR³)OR¹²、-X³OP(O)(OR³)OR¹²、-X³NR¹²C(O)R¹³、-X³S(O)R¹³、 -X³S(O)₂R¹³和-X³C(O)R¹³，其中的X³、R¹²和R¹³如上所定义，或者 R⁴和R²合在一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲 基，这些基团选择性地被羟基、氧代、(C_1-4)烃基或亚甲基所取代，或 者 R⁴和R³与R⁴和R³共同连接的碳原子合在一起形成(C_3-8)亚环烃 基或(C_3-8)亚杂环烃基，其中所述的亚环烃基或亚杂环烃基选择性地被 1至3个基团所取代，所述基团彼此独立地选自(C_1-6)烃基、(C_1-6)烃叉 基、氰基、卤素、卤素取代的(C_1-4)烃基、硝基、-X³NR¹²R¹²、 -X³NR¹²C(O)OR¹²、-X³NR¹²C(O)NR¹²R¹²、-X³NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹²、 -X³OR¹²、-X³SR¹²、-X³C(O)OR¹²、-X³C(O)NR¹²R¹²、-X³S(O)₂NR¹²R¹²、 -X³P(O)(OR³)OR¹²、-X³OP(O)(OR³)OR¹²、-X³NR¹²C(O)R¹²、-X³S(O)R¹³、 -X³S(O)₂R¹³和-X³C(O)R¹³，其中的X³、R¹²和R¹³如上所定义。