天冬氨酰蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及一种新的磺胺类化合物,该化合物是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中,本发明涉及一种新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂,其具有特殊的结构和物理化学特点。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV－1和HIV－2蛋白酶活性,因此可用作抗HIV－1和HIV－2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及用本发明的化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的方法和筛选化合物的抗HIV活性的方法。

主权项

1.式(I)化合物：及其可药用盐； 其中： A选自H；Ht；-R¹-Ht；-R¹-C₁-C₆烷基、其选择性地被一个或多个 彼此独立地选自羟基、-CN、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-Ht、 -NR²-CO-N(R²)₂、-SO₂-N(R²)₂、-SO₂-R²或-CO-N(R²)₂的基团所取代； -R¹-C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个彼此独立地选自羟基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基团所取代；或 R⁷； 各R¹彼此独立地选自-C(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、 -O-S(O)₂、-NR²-、-NR²-S(O)₂-、-NR²-C(O)-或-NR²-C(O)-C(O)-； 各Ht彼此独立地选自C₃-C₇环烷基；C₅-C₇环烯基；C₆-C₁₄芳基或含 有一个或多个选自N、N(R²)、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或 不饱和杂环；其中所述的芳基或所述的杂环选择性地与Q稠合；并且 所述Ht中的任何一种基团均选择性地被一个或多个彼此独立地选自 氧代、-OR²、SR²、-R²、-N(R²)(R²)、-R²-OH、-CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、 -S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-N(R²)-C(O)O-R²、-C(O)-R²、-S(O)_n-R²、 -OCF₃、-S(O)_n-Q、亚甲二氧基、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF₃、-NO₂、 Q、-OQ、-OR⁷、-SR⁷、-R⁷、-N(R²)(R⁷)或-N(R⁷)₂的基团所取代； 各R²彼此独立地选自H或选择性地被3-7元饱和、部分饱和或不 饱和的碳环环系取代的C₁-C₄烷基；或含有一个或多个选自O、N、S、 S(O)_n或N(R³³)的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；其 中，所述的任何环系或N(R³³)选择性地被1至4个彼此独立地选自 -X’-Y’、-O-芳基烷基、-S-芳基烷基、-N(Y’)₂、-N(H)-芳基烷基、 -N(C₁-C₄烷基)-芳基烷基、氧代、-O-(C₁-C₄烷基)、OH、C₁-C₄烷基、-SO₂H、 -SO₂-(C₁-C₄烷基)、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C₁-C₄烷基)、-SO₂-N(C₁-C₄烷基)₂、 -NH₂、-NH(C₁-C₄烷基)、-N(C₁-C₄-烷基)₂、-NH-C(O)H、-N(C₁-C₄烷 基)-C(O)H、-NH-C(O)-C₁-C₄烷基、-C₁-C₄烷基-OH、-OH、-CN、-C(O)OH、 -C(O)O-C₁-C₄烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C₁-C₄烷基)、-C(O)-N(C₁-C₄烷基)₂、卤素或-CF₃的取代基所取代； X’是-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHSO₂-或-N(C₁-C₄) 烷基-； Y’是C₁-C₁₅烷基、C₂-C₁₅链烯基或链炔基，其中，Y中的1至5个 碳原子选择性地被C₃-C₇环烷基或C₅-C₆环烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一个 或多个选自N、NH、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂 环所取代； 各R³彼此独立地选自H、Ht、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔 基、C₃-C₆环烷基或C₅-C₆环烯基；其中所述R³中的各基团，除H外， 均选择性地被一个或多个选自-OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)_n-N(R²)₂、 -N(R²)₂、-N(R²)-C(O)O(R²)、-N(R²)-C(O)N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、Ht、 -CN、-SR²、-C(O)OR²、N(R²)-C(O)-R²的取代基所取代； 各R³³选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基、C₃-C₆环烷基 或C₅-C₆环烯基、C₆-C₁₄芳基或含有一个或多个选自N、NH、O、S和S(O)_n的杂原子的5-7元饱和或不饱和杂环； 各n彼此独立地是1或2； 当G存在时，其选自H、R⁷或C₁-C₄烷基，或者，当G是C₁-C₄烷基 时，G和R⁷彼此直接或通过C₁-C₃连接基结合在一起形成杂环；或者 当G不存在时(即，当(G)_x中的x是0时)，则与G连接的氮直接 与-OR⁷中的R⁷基团连接并同时从R⁷中置换掉一个-ZM基团； D选自被Q取代的C₁-C₆烷基，其选择性地被一个或多个选自C₃-C₆环烷基、-R³、-O-Q或Q的基团取代；被Q取代的C₂-C₄链烯基，其选 择性地被一个或多个选自-OR²、-S-Ht、-R³、-O-Q或Q的基团取代；选 择性地被Q取代或与Q稠合的C₃-C₆环烷基；或选择性地被Q取代或与 Q稠合的C₅-C₆环烯基； 各Q彼此独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环；或 含有一个或多个选自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的杂原子的5-7元饱和、 部分饱和或不饱和的杂环；其中的Q含有一个选自-OR²、-OR⁸、-O-芳 基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基的取代基并 且可以选择性地被一个或多个另外的彼此独立地选自氧代、-OR⁸、-O- 芳基烷基、-SR⁸、-S-芳基烷基、-N(R²)R⁸、-N(R²)-芳基烷基、-OR²、 -R²、-SO₂R²、-SO₂-N(R²)₂、-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-OH、(C₁-C₄)-OH、 -CN、-CO₂R²、-C(O)-N(R²)₂、卤素或-CF₃的取代基所取代； 各R⁸彼此独立地选自Ht、-C₁-C₁₅支链或直链的烷基、链烯基或链 炔基，其中，所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子彼此独 立地被W代替，或者所述烷基、链烯基或链炔基中的1至5个碳原子 被Ht取代；并且其中的R⁸还另外选择性地被一个或多个彼此独立地 选自下列的基团所取代：-OH、-S(C₁-C₆烷基)、-CN、-CF₃、-N(R²)₂、 卤素、-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷氧基；-Ht；-O-Ht；-NR²-CO-N(R²)₂； -CO-N(R²)₂；-R¹-C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个彼此独立地选 自羟基、C₁-C₄烷氧基、Ht、-O-Ht、-NR²-CO-N(R²)₂或-CO-N(R²)₂的基 团所取代；或R⁷； 其中W是-O-、-NR²-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(＝NR²)-、-S(O)₂-、 -NR²-S(O)₂-、-S(O)₂-NR²-、-NR²-C(O)-O-、-O-C(O)NR²-、-NR²-C(O)NR²-、 -NR²-C(S)NR²-、-CONR²、-NR²C(O)-、-C(S)NR²、-NR²C(S)-、 -NR²-C(＝N-CN)-NR²-、-NR²C(＝N-CN)O-或-C(O)O-； D’选自C₁-C₁₅烷基、C₁-C₁₅烷氧基、C₂-C₁₅链烯基、C₂-C₁₅链烯氧基、 C₂-C₁₅链炔基或C₂-C₁₅链炔氧基，其中，D’选择性地含有一个或多个彼 此独立地选自Ht、氧代、卤素、-CF₃、-OCF₃、-NO₂、叠氮基、-SH、-SR³、 -N(R³)-N(R³)₂、-O-N(R³)₂、-(R³)N-O-(R³)、-N(R³)₂、-CN、-CO₂R³、 -C(O)-N(R³)₂、-S(O)_n-N(R³)₂、-N(R³)-C(O)-R³、-N(R³)-C(O)-N(R³)₂、 -C(O)-R³、-S(O)_n-R³、-N(R³)-S(O)_n(R³)、-N(R³)-S(O)_n-N(R³)₂、 -S-NR³-C(O)R³、-C(S)N(R³)₂、-C(S)R³、-NR³-C(O)OR³、-O-C(O)OR³、 -O-C(O)N(R³)₂、-NR³-C(S)R³、＝N-OH、＝N-OR³、＝N-N(R³)₂、＝NR³、 ＝NNR³C(O)N(R³)₂、＝NNR³C(O)OR³、＝NNR³S(O)_n-N(R³)₂、-NR³-C(S)OR³、 -NR³-C(S)N(R³)₂、-NR³-C[＝N(R³)]-N(R³)₂、-N(R³)-C[＝N-NO₂]-N(R³)₂、 -N(R³)-C[＝N-NO₂]-OR³、-OC(O)R³、-OC(S)R³、-OC(O)N(R³)₂、 -C(O)N(R³)-N(R³)₂、-N(R³)-N(R³)C(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、 -N(R³)-OC(O)R³、-N(R³)-OC(O)R³、-OC(S)N(R³)₂、-OC(S)N(R³)(R³)或 -PO₃-R³的取代基； E选自Ht；O-Ht；Ht-Ht；与Ht稠合的Ht；-O-R³；-N(R²)(R³)； -N(R²)-Ht；C₁-C₆烷基，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团 所取代；C₂-C₆链烯基，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团 所取代；C₃-C₆饱和碳环，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基 团所取代；或C₅-C₆不饱和的碳环，其选择性地被一个或多个选自R⁴或Ht的基团所取代； 各R⁴彼此独立地选自-R²、-OR²、-OR³、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-CO₂R²、 -OC(O)-R²、-C(O)-N(R²)₂、-C(O)-NR²(OR²)、-S(O)₂-N(R²)₂、卤素、 -NR²-C(O)-R²、-NR²-OR²、-N(R²)₂或-CN； 各R⁷彼此独立地选自氢、或其中的各M彼此独立地选自H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R²)₄、 C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中，除了与Z连接的-CH₂之外， 烷基或链烯基的1至4个-CH₂基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的杂原子基团所代替；并且所述烷基、链烯基或R⁶中的任何 氢均选择性地被选自氧代、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、-N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、-CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、 C(O)R²、-S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF₃或-NO₂的取代基所代替； M’是H、C₁-C₁₂-烷基、C₂-C₁₂-链烯基或-R⁶；其中烷基或链烯基的1 至4个-CH₂基团选择性地被选自O、S、S(O)、S(O₂)或N(R²)的杂原子 基团所代替；并且所述烷基、链烯基或R⁶中的任何氢均选择性地被选 自氧代、-OR²、-C₁-C₄烷基、-N(R²)₂、N(R²)₃、-OH、-O-(C₁-C₄烷基)、 -CN、-C(O)OR²、-C(O)-N(R²)₂、-S(O)₂-N(R²)₂、-N(R²)-C(O)-R²、-C(O)R²、 -S(O)_n-R²、-OCF₃、-S(O)_n-R⁶、-N(R²)-S(O)₂(R²)、卤素、-CF₃或-NO₂的取代基所代替； x是0或1； Z是O、S、N(R²)₂，或者，当M不存在时，是H； Y是P或S； X是O或S； R⁹是C(R²)₂、O或N(R²)；并且当Y是S时，Z不是S； R⁶是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环系统，或8-10 元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中，所述的杂环环系含有 一个或多个选自O、N、S、S(O)_n或N(R²)的杂原子；并且其中所述的 任何环系选择性地含有1至4个彼此独立地选自-OH、-C₁-C₄烷基、 -O-(C₁-C₄烷基)或-O-C(O)-(C₁-C₄烷基)的取代基。