新的具有芳香基取代的氮杂环的羧酸衍生物、其制备和作为内皮素受体拮抗剂的应用

摘要

本发明涉及式I的羧酸衍生物,其中取代基具有说明书中所述的含义;其制备及其用作内皮素受体拮抗剂的应用。

主权项

1、式I的羧酸衍生物，其中R¹是四唑基或基团其中R定义如下： a)基团OR⁶，其中R⁶是： 氢原子、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可耐受的有机铵离 子如叔C₁-C₄-烷基铵或铵离子； C₃-C₈-环烷基、C₁-C₈-烷基、CH₂-苯基，其可以被一个或多个下列 基团取代：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、羟基、 C₁-C₄-烷氧基、巯基、C₁-C₄-烷硫基、氨基、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄- 烷基)₂； C₂-C₆-链烯基或C₃-C₆-炔基，这些基团又可带有1至5个卤原子； R⁶还可以是苯基，该苯基可以带有1至5个卤原子和/或1至3 个下列基团：硝基、氰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、羟基、C₁-C₄- 烷氧基、巯基、C₁-C₄-烷硫基、氨基、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂； b)通过氮原子连接的5元芳杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基 或三唑基，其可带有1或2个卤原子，或者1或2个C₁-C₄-烷基或 者1或2个C₁-C₄-烷氧基； c)基团其中k可以是0、1或2，p是1、2、3或4，而R⁷是 C₁-C₄-烷基、C₃-C₈-环烷基、C₂-C₆-链烯基、C₂-C₆-炔基或苯基，其 可以被一个或多个例如一至三个下列基团取代：卤素、硝基、氰基、 C₁-C₄-烷基、羟基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷硫基、巯 基、氨基、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂； d)基团其中R⁸是： C₁-C₄-烷基、C₂-C₆-键烯基、C₂-C₆-炔基、C₃-C₈-环烷基，这些基 团可以带有一个C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基和/或如c)所述的苯 基； 可被一至三个以下基团取代的苯基：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄-烷 基、C₁-C₄-卤烷基、羟基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷硫基、巯基、氨基、 NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂； R²为苯基、苯氧基、苄基、苄氧基，其每一种可选择被取代；或 五或六元杂芳香系统，该杂芳香系统含有1-3个氮原子和/或1 个硫或氧原子，其每一种可选择被取代，或可选择被取代的C₃-C₈-环烷 基； R³为氢； C₁-C₈-烷基、C₃-C₆-链烯基、C₃-C₆-炔基或C₃-C₈-环烷基，这些基 团的每一种可以被以下基团取代一或多次：羟基、巯基、羧基、卤素、 硝基、氰基、C₁-C₄-烷氧基、C₃-C₆-链烯氧基、C₃-C₆-炔氧基、C₁-C₄- 烷硫基、C₁-C₄-卤烷氧基、C₁-C₄-烷基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、(C₁-C₄- 烷基)NH羰基、(C₁-C₄-烷基)₂N羰基、C₃-C₈-烷基羰基烷基、氨基、 NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、苯氧基、苯基或含有1-3个氮原子 和/或1个硫或氧原子的五或六元杂芳香基，所有芳香基和杂芳香基可 选择被取代； 可选择被取代的苯基或萘基；或 五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子， 其每一种可选择被取代； R⁴和R⁵(可以相同或不同)为： 可选择被取代的苯基或萘基；或 苯基或萘基，其在邻位通过直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、 氧或硫原子或SO₂、NH或N-烷基相互连接； 或C₃-C₇-环烷基； X和Y(可以相同或不同)为： 氮或次甲基；附带条件是如果X＝Y＝次甲基，则Z＝氮； Z为氮或CR¹⁰。 Q为氮或CR¹¹；附带条件是如果X＝Y＝Z＝氮，则Q＝CR¹¹； R¹⁰为氢、卤素、羟基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、 C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-链烯基、C₂-C₄-炔基、C₁-C₄-羟基烷基、C₁-C₄-卤烷 基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-卤烷氧基C₁-C₄-烷硫基，或者CR¹⁰与CR¹¹共 同形成五或六元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C₁-C₄-烷基取 代，其中在每一种情况下一或多个亚甲基可以被氧、硫、-NH或 -N(C₁-C₄-烷基)取代；或 可选择被取代的苯基， R¹¹为氢、羟基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、卤素、 C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-链烯基、C₂-C₄-炔基、C₃-C₆-链烯氧基、C₁-C₄-烷基 羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基、C₁-C₄-羟基烷基、C₁-C₄-卤烷基、C₁-C₄-烷氧 基、C₁-C₄-卤烷氧基、-NH-O-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷硫基、C₃-C₈-环烷 基或者CR¹¹如对于R¹⁰所述CR¹⁰共同形成五或六元环； 苯基或苯氧基，其每一种可选择被取代； 五或六元杂芳香系统，它含有1-3个氮原子和/或1个硫或氧原子， 其每一种可选择被取代； A为硫或氧； 和生理学上耐受的盐，以及对映体纯和非对映异构体纯的形式。