药用化合物

摘要

具有通式(I)和(II)的化合物及其盐,其中s为一个等于1或2的整数,优选s=2;b0=0或1;A为一种药物的残基并且满足在本说明书中所报道的药理试验,C和C₁为两个二价基团。残基B和B₁的前体应该满足在本说明书中报道的药理试验。

主权项

1.具有以下通式(I)和(II)的化合物或它们的盐： A-B_bo-C-N(O)_s(I) 其中 s为1或2的整数，优选s＝2； bo＝0或1； A＝R-T₁-，其中 R为药物残基而 T₁＝(CO)_t或(X)_t′，其中X＝O、S、NR_1C，R_1C为H或具有1到5 个碳原子的直链的或支链的烷基，或一个自由价，t和t′为整数并等 于零或1，条件是当t′＝0时t＝1；当t′＝1时t＝0； B＝-T_B-X₂-T_BI-其中 T_B和T_BI相同或不同； 当t＝0时T_B＝(CO)，当t′＝0时T_B＝X，X如上定义； T_BI＝(CO)_tx或(X)_txx，其中tx和txx具有0或1的值；条件是当txx ＝0时tx＝1，而当txx＝1时tx＝0；X如上定义； X₂为一个如下定义的二价桥键； C为二价-T_C-Y-基团，其中 当tx＝0时T_C＝(CO)，当txx＝0时T_C＝X，X如上定义； Y为： 其中： nIX为0和3之间的整数，优选1； nIIX为1和3之间的整数，优选1； R_TIX、R_TIX′、R_TIIX、R_TIIX′，彼此相同或不同，为H或直链的或支 链的C₁-C₄烷基；R_TIX、R_TIX′、R_TIIX、R_TIIX′优选为H； Y³为含有至少一个氮原子的饱和的、不饱和的或芳香的杂环，所 述环有5或6个原子； 或Y为Y₀，选自以下基团： -亚烷氧基基团R′O，其中R′为直链或可能的支链C₁-C₂₀，优选含 有 1到6个碳原子，或为具有5到7个碳原子的亚环烷基，在该亚 环烷基环上的一个或多个碳原子可以被杂原子所取代，所述环 可具有R′型侧链，R′如上定义；或为其中n3为0到3的整数而n3′为1到3的整数；其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中nf′为1到6的整数，优选1到4； 其中R_1f＝H、CH₃而nf为一个1到6的整数，优选1到4； 优选Y＝-R′O-，其中R′如上定义； 优选R′为一个C₁-C₆烷基；其中：其中T_CI和T_CII相同或不同， 当t＝0时T_CI＝(CO)，当t′＝0时T_CI＝X，X如上定义； T_CII＝(CO)_tI或(X)_tII，其中tI和tII具有0或1的值；条件是当tII ＝0时tI＝1，而当tII＝1时tI＝0；X如上定义； Y′为如上定义的Y，但是具有三个自由价而不是两个，优选为： 基团，其中R′如上定义，优选为含有2到6个碳原子的烷基，或其中n3为一个0到3的整数而n3′为一个1到3的整数； 其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中在一个碳原子上的一个氢原子被自由价所取代；其中nf′为一个1到6的整数，优选1到4；其中在一个碳 原子上的一个氢原子被一个自由价所取代；其中在一个碳原子上的一个氢原子被一个自由价所取代；其中R_1f＝H、CH₃而nf为一个1到6的整数，优选1到4； 其中在一个碳原子上的一个氢原子被一个自由价所取代； 优选，其中R′为直链或支链C₂-C₄，在Y′中的氧原子被共价连接到C₁式指出的自由键末端的-N(O)_s基团 上； B₁＝-T_BII-X_2a其中X_2a为如下定义的单价基团，当tI＝0时T_BII＝(CO)，当tII ＝0时T_BII＝X，X如上定义； -X₂，二价基团为这样的基团以使B：-T_B-X₂-T_BI-的对应前体满 足试验5而不满足试验4，前体中的T_B和T_BI自由价每个皆 为-OZ、-Z或-Z^I-N-Z^II所饱和，Z^I和Z^II相同或不相同并且具有 如下定义的Z值，这取决于是否T_B和/或T_BI＝CO或X，与t、 t′、tx和txx的值有关； -当b0＝0时，C的前体具有-T_C-Y-H类型，其中T_C自由价为-OZ、 -Z或所饱和，Z^I和Z^II如上定义，满足试验5； -X_2a单价基团，以便B₁-T_BII-X_2a的对应前体满足试验5但不满足试验4，前体中的T_BII自由价为-OZ、-Z或所饱和，-Z^I和Z^II相同或不相同并且具有如下定义的Z值，这取决于是否 T_BII＝CO或X，与tI和tII的值有关； -所述药物A＝R-T₁-例如满足试验1-3中的至少一个，其中自由 价如下所指出为饱和的： -当t′＝0时用： -O-Z，其中Z＝H或R_1a，R_1a为直链或支链的C₁-C₁₀烷 基，优选C₁-C₅，或用 ，Z^I和Z^II如上定义；-当t＝0时用-Z，其中Z如上定义，前提是所述药物不是一 个甾族化合物； 其中试验1(NEM)是一个体内试验，在4组大鼠(每组由10只大鼠 组成)中进行，对照组(2个组)和治疗组(2个组)中，其中一组对照组和 一组治疗组分别给予一个剂量25mg/kgs.c.的N-乙基顺丁烯二酰亚胺 (NEM)，对照组用载体处理而治疗组用载体+式A＝R-T₁-的药物处理， 其中所述自由价如上指出是饱和的，按照相当于未接受NEM的大 鼠所能耐受的最大剂量的量给予药物，即，可以给予动物的最高剂量， 而在此剂量没有明显的毒性，如可观察到的症状；当用NEM+载体+ 药物处理的大鼠组显示出胃肠道损害，或在用NEM+载体+药物处理的 大鼠组中观察到胃肠道损害大于用载体处理的那些组，或用载体+药物 处理的组，或用载体+NEM处理的组时，所述药物符合试验1，即所 述药物可以用于制备通式(I)和(II)化合物； 其中试验2(CIP)是一个体外试验，其中来自于脐带静脉的人内皮 细胞是在标准条件下收集的，然后将其分为两组(每组重复5次)，其中 的一组用在培养基中浓度为10^-4M的药物的混合物处理，另外一组用 载体处理；然后将在培养基中浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)加入 到两组中的每一组中；相对于用载体和CIP处理的组而言，如果不能 获得对CIP引起的编程性细胞死亡(细胞损害)的统计学上p＜0.01的显 著抑制作用，所述药物满足试验2，即该药物可以用于制备通式(I)和(II) 化合物； 其中试验3(L-NAME)为一个在4组大鼠(每组由10只大鼠组成) 中进行4周的体内试验并且接受饮用水，对照组(2个组)和治疗组(2个 组)中的一组对照组和一组治疗组分别接受按照400mg/升的浓度加有 N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水4周，在该4周对照组给 予载体而治疗组在这4周用载体+所述药物处理，一天给予一次载体或 药物+载体，按照未用L-NAME预处理的大鼠组所能耐受的最大剂量 给予药物，即可以给予动物的最高剂量，而在此剂量没有出现明显的 毒性，如可观察到的症状；在所述的4周后，停止供应所述水24小时， 然后处死大鼠，在处死前1小时测量血压并在处死后测量处死大鼠的 血浆谷丙转氨酶(GPT)，并检查胃组织；当在用L-NAME+载体+药物 处理的大鼠组中，分别与仅用载体处理的组、或用载体+药物处理的 组、或用载体+L-NAME处理的组比较，发现更大的肝损害(GPT的测 量值更高)和/或胃和/或心血管损害(血压的测量值更高)时，所述药物满 足试验3，即所述药物可用于制备通式(I)和(II)化合物； 在试验4中，具有如上定义的饱和自由价的B或B₁前体不能满 足该试验，所述试验如下：这是一个分析测定，将10^-4M浓度的B或 B₁的前体的甲醇溶液分批加入到DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由 基)的甲醇溶液中进行所述测定；在室温下避光保存该溶液30分钟后， 在517nm波长读出试验溶液和仅含有与试验溶液相同量的DPPH的溶 液的吸收度；然后通过下式的方法计算由所述前体引起的对DPPH产 生基团的抑制百分率： (1-A_S/A_C)×100 其中A_S和A_C分别为含有试验化合物+DPPH的溶液和仅含有DPPH的 溶液的吸收度的值；接受按照本试验的化合物的标准(criterium)如下： 如果如上定义的抑制百分率高于或等于50％，前体化合物满足试验4； B或B₁前体必须不满足实验4； 其中试验5为一个分析测定，该测定通过下述进行：将10^-4M浓 度的具有如上指出的饱和自由价的B或B₁的前体的甲醇溶液或C＝- T_C-Y-H的甲醇溶液分等份加入到由2mM脱氧核糖水溶液(含有100 mM磷酸盐缓冲液)与1mMFe^II(NH₄)₂(SO₄)₂的盐混合形成的溶液中； 在37℃将该溶液恒温一小时后，按照顺序分等份加入2.8％三氯乙酸水 溶液和0.5M硫代巴比土酸的水溶液，在100℃加热15分钟，然后在 532nm读出该溶液的吸收度；通过下式的方法计算在对抗由Fe^II产生 的残基中由B或B₁的前体或C＝-T_C-Y-H引起的抑制的百分率： (1-A_S/A_C)×100 其中A_S和A_C分别为含有试验化合物和铁盐的溶液和仅含有铁盐的溶 液的吸收值，当B或B₁的前体或C＝-T_C-Y-H的如上定义的抑制百分 率高于或等于50％时，所述化合物满足试验5； 条件是在式(I)化合物中、在以下条件下的以下药物被排除： -当bo＝0和C＝-T_C-Y₀-，其中Y₀的自由价如上指出是饱和的，s ＝2时，式A＝R-T₁-的药物如上定义不属于以下类型：用于失禁的药 物、抗血栓形成的药物(ACE-抑制剂)、前列腺素； -当bo＝0和C＝-T_C-Y-，其中Y的自由价如上指出是饱和的，和s ＝2时，式A＝R-T₁-的药物属于非甾体抗炎药的类型。