含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法

摘要

本发明提供了一种制备含哌嗪环的化合物,特别是制备米氮平的方法,按照本发明,米氮平中间体1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪的制备是通过将1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪用碱水解,其中碱的比例是每一摩尔1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪最多用约12摩尔碱。米氮平中间体1－(3－羧基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪可以用氢氧化钾将1－(3－氰基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基－哌嗪水解而制备,反应温度至少在约130℃。本发明的方法还包括将2－氨基－3－羟甲基吡啶与N－甲基－1－苯基－2,2’－亚氨基二乙基氯化物反应,形成1－(3－羟甲基吡啶基－2)－4－甲基－2－苯基哌嗪,在1－(3－羟甲基吡啶基－2)－苯基－4－甲基哌嗪中加入硫酸,形成米氮平。本发明还涉及新的从粗品米氮平重结晶米氮平的方法。

主权项

1.一种制备米氮平的方法，包括以下步骤：(a)将式化合物与式化合物反应，形成下式化合物；和(b)在式化合物中加入一种闭环试剂，形成米氮平，其中R1选自羟甲基、氯甲基、溴甲基和碘甲基；R2是胺，R3 选自氯、氟、溴和碘。