整合素受体配体

摘要

本发明涉及一种能够与整合素受体结合的新化合物、它的制备、它们作为整合素受体配体的用途以及用于治疗疾病、含有这些化合物的药物制剂、以及含有至少一种其他活性化合物的药物制剂。

主权项

1.一种通式I的化合物： B-G-LI 其中B、G和L具有下列含义： L是化学式I_L的结构单元 -U-TI_L其中 T是COOH基或者可水解成COOH的基团，并且 -U-是 -(CR_L¹R_L²)_a-(V_L)_b-(CR_L³R_L⁴)_c-(W_L)_d-(CR_L⁵R_L⁶)_e-(X_L)_f-(CR_L⁷R_L⁸)_g-其中 a，c，e，g分别是0，1，2，或3， b，d，f分别是0或1， R_L¹，R_L²，R_L³，R_L⁴，R_L⁵，R_L⁶，R_L⁷，R_L⁸分别是氢原子，卤素，羟基， 支链或直链的、可以被取代或不被取代的C₁-C₆-烷基-，C₂-C₆-烯基-， C₂-C₆-炔基或者C₁-C₆-亚烷基-C₃-C₇-环烷基，-(CH₂)_w-(Y_L)_y-R_L⁹基，可 以被取代的或不被取代的C₃-C₇-环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂 芳基烷基或者，在每种相互独立的情况中，两个基团R_L¹和R_L²或R_L³和 R_L⁴或R_L⁵和R_L⁶或R_L⁷和R_L⁸一起是3-至7-元、被取代的或不被取代的、 饱和或不饱和的碳环或杂环，它可含有选自O、N和S组中的至多三个 杂原子， w是0、1、2、3或4， y是0或1 Y_L是-CO-，-CO-N(R_Y¹)-，-N(R_Y¹)-CO-，-N(R_Y¹)-CO-N(R_Y^1*)-， -N(R_Y¹)-CO-O-，-O-，-S-，-SO₂-，-SO₂-N(R_Y¹)-，-SO₂-O-， -CO-O-，-O-CO-，-O-CO-N(R_y¹)-，-N(R_Y¹)-或 -N(R_Y¹)-SO₂-， R_Y¹，R_Y^1*分别是氢，支链或直链的、被取代或不被取代的C₁-C₆-烷基-，C₁- C₆-烷氧基烷基，C₂-C₆-烯基-，C₃-C₁₂-炔基-，CO-C₁-C₆-烷基-，CO-O- C₁-C₆-烷基或SO₂-C₁-C₆-烷基或被取代的或不被取代的C₃-C₇-环烷基-， 芳基，芳烷基-，CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-，CO-芳基， SO₂-芳基-，杂芳基，CO-杂芳基-或SO₂-亚烷基-芳基， R_L⁹是氢，或者羟基，CN，卤素，支链或直链的、被取代的或不被 取代的C₁-C₆-烷基，被取代或不被取代的C₃-C₇-环烷基-，芳基-，杂 芳基或芳烷基，不被取代或被C₁-C₄-烷基或芳基取代的C₂-C₆-炔基或 C₂-C₆-烯基，被取代或不被取代的C₆-C₁₂-二环烷基，C₁-C₆-亚烷基-C₆- C₁₂-双环烷基-，C₇-C₂₀-三环烷基-，或C₁-C₆-亚烷基-C₇-C₂₀-三环烷基， 或3-至8-元、饱和或不饱和杂环并且该杂环由至多3个相同或不同基 团取代并含有至多三个不同或相同的选自O、N、S的杂原子，其中两 个基团可能一起形成稠合的，饱和的、不饱和的或芳香碳环或杂环， 该杂环可含有至多3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子，并且该 环可能被取代或不被取代，或者另一被取代或不被取代的、饱和的、 不饱和的或芳香环可稠合到该环上，或者R_L⁹基与R_Y¹或R_Y^1*形成饱和 或不饱和的C₃-C₇-杂环，它还可以含有至多两个另外的选自O、S或N的杂原子， W_L是被取代的或不被取代的4-至11-元单环或多环脂族烃或芳香 烃，它可含有至多6个双键和至多6个选自于N、O、S中的杂原子， V_L，X_L， 分别是-CO-，-CO-NR_L¹⁰-，-NR_L¹⁰-CO-， -S-，-SO-，-SO₂-，-SO₂-NR_L¹⁰-，-NR_L¹⁰-SO₂-，-CS-， -CS-NR_L¹⁰-，-NR_L¹⁰-CS-，-CS-O-，-O-CS-，-CO-O-， -O-CO-，-O-，亚乙炔基，-CHR_L¹¹-O-CHR_L¹²-， -C(＝CR_L¹¹R_L¹²)-，-CR_L¹¹＝CR_L¹²-，-CR_L¹¹(OR_L¹³)-CHR_L¹²-， -CHR_L¹¹-CR_L¹²(OR_L¹³)-，-CH(NR_L¹⁴-SO₂-R_L¹⁵)-， -CH(NR_L¹⁴-CO-R_L¹⁵)-，-CH(NR_L¹⁴-CO-OR_L¹⁶)-， CH(NR_L¹⁴-CO-NR_L^14′R_L¹⁵)-，-CH(CO-R_L¹⁵)-，-CH(CO-OR_L¹⁶)-或CH(CO-NR_L¹⁴R_L¹⁵)-， R_L¹⁰是氢，支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷基-，C₁- C₆-烷氧基烷基-，C₂-C₆-烯基-，C₃-C₁₂-炔基-，CO-C₁-C₆-烷基-，CO- OC₁-C₆-烷基-，SO₂-C₁-C₆-烷基或被取代的或不被取代的C₃-C₇-环烷基， CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-，芳烷基-，CO-芳基-，SO₂-芳 基-，杂芳基-，CO-杂芳基-，杂芳基烷基-或SO₂-亚烷基-芳基，或者 R_L¹⁰和选自于R_L¹，R_L²，R_L³，R_L⁴，R_L⁵，R_L⁶，R_L⁷或R_L⁸中的一个基团一 起是可含有至多5个相同或不同的O、N或S杂原子的被取代的或不被 取代的4-至8-元杂环， R_L¹¹，R_L¹²分别是氢，羟基，支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷 基-，C₁-C₄-烷氧基-，C₂-C₆-烯基-，C₂-C₆-炔基-或亚烷基-环烷基或者 被取代的或不被取代的C₃-C₇-环烷基-，芳基-，芳烷基-，杂芳基-或 杂芳基烷基， R_L¹³是氢、支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷基-，C₂- C₆-烯基-，C₂-C₆-炔基-或亚烷基-环烷基或被取代的或不被取代的C₃- C₇-环烷基-，芳基-，芳烷基-，杂芳基-或杂芳基烷基， R_L¹⁴，R_L^14’分别是氢，支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷基-，C₁- C₆-烷氧烷基-，C₂-C₆-烯基，C₃-C₁₂-炔基，CO-C₁-C₆-烷基-，CO-O-C₁- C₆-烷基-，C₁-C₆-亚烷基-C₃-C₇-环烷基，或SO₂-C₁-C₆-烷基被取代的 或不被取代的C₃-C₇-环烷基-，CO-O-亚烷基-芳基-，CO-亚烷基-芳基-， 芳基-，CO-芳基，SO₂-芳基-，杂芳基，CO-杂芳基-，杂芳基烷基-，芳 烷基或SO₂-亚烷基芳基， R_L¹⁵是支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷基-，烷氧基 烷基-，C₁-C₆-亚烷基-C₃-C₇-环烷基，C₆-C₁₂-双环烷基-，C₁-C₆-亚烷基 -C₆-C₁₂-双环烷基-，-C₇-C₂₀-三环烷基-或C₁-C₆-亚烷基-C₇-C₂₀-三环烷 基，由至多3个相同或不同基团取代的C₃-C₇-环烷基-，芳基-，芳烷 基-，杂芳基烷基或3-至8-元、饱和、不饱和或芳香杂环基，该杂环 可含有至多三个不同或相同的O、N、S的杂原子，其中两个基团一起 可能是稠合的、饱和、不饱和或芳香碳环或可含有至多3个不同或相 同的O、N、S杂原子的杂环，而且该环可能被取代或不被取代，或者 另一个被取代的或不被取代的饱和、不饱和或芳香环可稠合到该环上， 或者R_L¹⁵基与R_L¹⁴或R_L^14*形成饱和或不饱和的任选含有至多两个另外 的选自O、S或N中的杂原子的C₃-C₇-杂环，和 R_L¹⁶是支链或直链、被取代的或不被取代的C₁-C₆-烷基-，烷氧基 烷基或C₁-C₆-亚烷基-C₃-C₇-环烷基或被取代的或不被取代的C₃-C₇-环 烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基， G是具有化学式I_G的结构单元其中，结构单元G可在两个取向构建入，和Z_G是氧、硫或NR_G³， R_G¹，R_G²分别是氢，CN，NO₂，卤素，支链或直链的、被取代的或不被取代 的C₁-C₆-烷基-，C₂-C₆-烯基或C₂-C₆-炔基，支链或直链、被取代的或 不被取代的C₁-C₄-亚烷基-OR_G⁴，C₁-C₄-亚烷基-CO-OR_G⁴，C₁-C₄-亚烷基- CO-R_G⁴，C₁-C₄-亚烷基-SO₂-NR_G⁵R_G⁶，C₁-C₄-亚烷基-CO-NR_G⁵R_G⁶，C₁-C₄- 亚烷基-NR_G⁵R_G⁶或C₁-C₄-亚烷基-SR_G⁴，被取代的或不被取代的C₃-C₇-环 烷基，C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₇-环烷基，C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₇-杂环烷基或 C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₇-杂环烯基，被取代的或不被取代的芳基，芳烷基， 杂芳基或杂芳烷基，-S-R_G⁴，-O-R_G⁴，-SO-R_G⁴，-SO₂-R_G⁴，-CO-ORG⁴， -O-CO-R_G⁴，-O-CO-NR_G⁵R_G⁶，-SO₂-NR_G⁵R_G⁶，-CO-NR_G⁵R_G⁶，-NR_G⁵R_G⁶，CO-R_G⁴， 或R_G¹和R_G²一起是被取代的或不被取代的、饱和的、不饱和的或芳香 的3-至9-元碳环、多碳环、可含有至多4个选自O、N、S的杂原子的 杂环或杂多环。 R_G³是氢，羟基，CN，支链或直链的、被取代的或不被取代的C₁-C₆- 烷基或C₁-C₄-烷氧基或被取代的或不被取代的C₃-C₇-环烷基-，-O-C₃- C₇-环烷基，芳基-，-O-芳基，芳烷基或-O-亚烷基-芳基， R_G⁴是氢，支链或直链被取代的或不被取代的C₁-C₈-烷基，C₂-C₆- 烯基，C₂-C₆-炔基，C₁-C₅-亚烷基-C₁-C₄-烷氧基-，单-和双-烷基氨基 亚烷基-或酰基氨基亚烷基或被取代的或不被取代的芳基，杂环烷基-， 杂环烯基，杂芳基，C₃-C₇-环烷基-，C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₇-环烷基-，芳 烷基-，C₁-C₄-亚烷基-杂环烷基-，C₁-C₄-亚烷基-杂环烯基或杂芳基烷 基， R_G⁵，R_G⁶分别是氢，支链或直链被取代的或不被取代的C₁-C₈烷基，C₂-C₆- 烯基，C₂-C₆-炔基，C₁-C₅-亚烷基-C₁-C₄-烷氧基，单-和双烷基氨基亚 烷基或酰基氨基亚烷基，被取代的或不被取代的芳基，杂环烷基，杂 环烯基，杂芳基，C₃-C₇-环烷基-，C₁-C₄-亚烷基-C₃-C₇-环烷基-，芳烷 基-，C₁-C₄-亚烷基-杂环烷基，C₁-C₄-亚烷基-杂环烯基-或杂芳烷基，或 -SO₂-R_G⁴，-CO-OR_G⁴，-CO-NR_G⁴R_G^4*或-CO-R_G⁴，和 R_G^4*是不同于R_G⁴的R_G⁴基， B是含有至少一个原子的结构单元，这个原子在生理条件下作为氢 受体可形成氢键，其中至少一个氢受体原子沿结构单元骨架沿最短的 可能途径与结构单元G之间具有4至13原子键的间隔， 和生理学上可接受的盐、前体药物和对映体纯的或非对映体纯的 和互变异构的形式。