法尼基蛋白转移酶抑制剂

摘要

公开式(1.0)化合物,其中R⁸代表连接咪唑基烷基的环部分;R⁹代表氨基甲酸酯、脲、酰胺或磺酰胺基团;其余的取代基与说明书中定义相同。还公开治疗癌症的方法以及用公开的化合物抑制法尼基蛋白转移酶的方法。

主权项

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中： a、b、c和d之一代表N或N⁺O^-，其余的a、b、c和d基团代表 CR¹或CR²；或者 每个a、b、c和d独立选自CR¹和CR²； 每个R¹和每个R²独立选自H、卤代、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、 -S(O)_tR¹¹(其中t为0、1或2)、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、 -OCO₂R¹¹、-CN、-NR¹⁰COOR¹¹、-SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(前提 为-SR¹¹N(R⁷⁵)₂中的R¹¹不为-CH₂-)，其中每个R⁷⁵独立选自H和 -C(O)OR¹¹、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代和取代的四唑-5-基硫 代、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR¹⁰或 -CO₂R¹⁰取代； R³和R⁴相同或不同，分别独立代表H，R¹和R²或R³和R⁴中任 何取代基一起代表饱和或不饱和的与苯环(环III)稠合的C₅-C₇环； R⁵、R⁶和R⁷分别独立代表H、-CF₃、-COR¹⁰、烷基或芳基，所述 烷基或芳基任选被-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹⁰COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、 -NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、-OPO₃R¹⁰；或者R⁵与R⁶一起代表＝O或＝S；前提为基团-OR¹⁰、-SR¹⁰和-N(R¹⁰)₂中的R¹⁰不为H； R¹⁰代表H、烷基、芳基或芳烷基； R¹¹代表烷基或芳基； X代表N、CH或C，并且当X为C时，由虚线代表的与碳原子 11连接的任选的键存在，而当X为CH时，由虚线代表的与碳原子11 连接的任选的键不存在； 碳原子5和6之间的虚线代表任选的键，以使得当存在双键时， A和B独立代表-R¹⁰、卤代、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹或-OC(O)R¹⁰，当碳原 子5和6之间不存在双键时，A和B分别独立代表H₂、-(OR¹¹)₂、H和卤代、二卤代、烷基和H、(烷基)₂、-H和-OC(O)R¹⁰、H和-OR¹⁰、 ＝O、芳基和H、＝NOR¹⁰或-O-(CH₂)_p-O-，其中p为2、3或4； R⁸代表选自下列的杂环：或所述杂环(2.0-7.0和2.1-7.1)任选被一个或多个独立选自下列的 取代基取代： (a)烷基， (b)取代的烷基，其中所述取代基选自：卤代、芳基、-OR¹⁵或 -N(R¹⁵)₂、杂芳基、杂环烷基、环烷基，其中各R¹⁵相同或不同， 前提是所述任选的取代基不连接于与氧或氮原子相邻的碳原 子上，其中R¹⁵选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、环烷基或环烷基烷基； (c)羟基，前提为与环氮原子、硫原子或氧原子相邻的碳原子不 被羟基取代； (d)烷氧基和 (e)芳基烷氧基； Y代表CH₂、NR¹⁶、O、S、SO或SO₂，其中R¹⁶选自H、烷基、 环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、 芳酰基、氨基甲酰基、甲酰氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基 磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基和芳烷基磺酰氨基； n为0-6； Q代表O或N，前提为Q不与杂环烷基环2.1、3.1、4.1、5.1、 6.1和7.1的杂原子相邻； R¹²选自：或其中R¹⁷选自(1)H，(2)烷基，(3)芳基，(4)芳烷基，(5)取代的芳 烷基，其中所述取代基选自卤代或CN，(6)-C(芳基)3，(7)环烷基，(8) 取代的烷基(与上述(b)定义相同)，或(9)环烷基烷基； R^12A选自上述定义的环8.0或9.1； 所述咪唑基环8.0任选被一个或两个取代基取代，所述咪唑环9.0 任选被1-3个取代基取代，并且所述吡啶基环9.1任选被1-4个取代基 取代，其中所述环8.0、9.0和9.1的任选取代基与所述环的碳原子连 接并独立选自：-NHC(O)R¹⁵、-C(R¹⁸)₂OR¹⁹、-OR¹⁵、-SR¹⁵、F、Cl、Br、 烷基、取代的烷基(如上述(b)所定义)、芳基、芳烷基、环烷基和 -N(R¹⁵)₂；R¹⁵如上述所定义；每个R¹⁸独立选自H或烷基；R¹⁹选自H或-C(O)NHR²⁰，R²⁰如下述所定义； 对于不同的n而言，各R¹³和R¹⁴独立选自：H、F、烷基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基或-CON(R¹⁵)₂(其 中R¹⁵与上述定义相同)、-OR¹⁵或-N(R¹⁵)₂，前提为-OR¹⁵或-N(R¹⁵)₂不 连接于与氮原子相邻的碳原子上，且前提为每个碳原子上仅能有一个 -OH；可取代的R¹³和R¹⁴任选被一个或多个选自下列的取代基所取 代：F、烷基、环烷基、芳烷基和杂芳基烷基；或者 对于每个n，R¹³和R¹⁴与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₆环 烷基环； R⁹选自 或R²⁰选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，前提为当R⁹为基团12.0或 16.0时，R²⁰不为H； 当R²⁰不为H时，那么所述R²⁰任选被一个或多个选自下列的取 代基取代：卤代、烷基、芳基、-OC(O)R¹⁵、-OR¹⁵和-N(R¹⁵)₂，其中各 个R¹⁵相同或不同，且其中R¹⁵与上述定义相同，前提为所述任选的取 代基不连接于与氧原子或氮原子相邻的碳原子上； R²¹选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基； 当R²¹不为H时，那么所述R²¹任选被一个或多个选自下列的取 代基取代：烷基和芳基，其中各个R²¹相同或不同，且其中R¹⁵与上述 定义相同；和 R²²选自环烷基、杂环烷基、芳基、取代的芳基、烷基、取代的烷 基或取代的环烷基。