吡啶和嘧啶衍生物及其作为介导疾病的细胞因子的抑制剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯、其制备方法、含有其的药用组合物及其在治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状中的应用,其中:G是N、CH或C(CN);环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5－或6－元稠合杂芳环;m是0－2;R¹是如羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基和氨基甲酰基的一个基团;R²和R³中的每一个是氢、卤素、C_1－6烷基、C_2－6链烯基或C_2－6链炔基;R⁴是如氢、羟基、C_1－6烷基、C_1－6烷氧基、氨基和N－C_1－6烷基氨基的一个基团;R⁵是如氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基和羟基的一个基团,q是0－4。

主权项

1.一种式(I)的双环化合物或其药学上可接受的盐或其体内可裂 解的酯：其中： G是N、CH或C(CN)； 环X是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元稠合杂 芳环； m是0、1或2； R¹是羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基 甲酰基、甲酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、 C_1-6烷氧基、-O-(C_1-3烷基)-O-、C_1-6烷基S(O)_n-(其中n是0-2)、N- C_{1- 6}烷基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷氧基羰基、N-C_1-6烷基氨基 甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_2-6链烷酰基、C_1-6链烷酰氧基、 C_1-6链烷酰基氨基、N-C_1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基磺酰 基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基， 或者R¹是式(IA)：A-(CH₂)_p-B-(IA) 其中A是卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基S(O)_n-(其中n是0-2)、 氰基、氨基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、羧基、C_1-6烷氧 基羰基、氨基甲酰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基 甲酰基，p是1-6，B是键、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基或 -C(O)NH-，条件是如果B不是键或-C(O)NH-的话，p等于或大于2， 或者R¹是式(IB)： D-E-(IB) 其中D是芳基、杂芳基或杂环基，E是键、C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基氧 基、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基、C_1-6亚烷基亚氨基、N-( C_{1- 6}烷基)-C_1-6亚烷基亚氨基、C_1-6亚烷基氧基-C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基亚 氨基-C_1-6亚烷基、N-(C_1-6烷基)-C_1-6亚烷基亚氨基-C_1-6亚烷基、 -C(O)NH-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或C_2-6链烷酰基亚氨基，并且R¹中的任 何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、卤素、C_1-6烷 基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C_1-6烷基氨 基甲酰基、N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_2-6链烷酰基、氨基、N-C_1-6烷 基氨基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基的基团取代， R¹中的任何杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基取代， 任何包含与两个碳原子相连的CH₂或者与一个碳原子相连的CH₃的以 上定义的R¹，可在每个所述CH₂或CH₃上任选带有选自羟基、氨基、 C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基和杂环基的取代基； R²是氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6链炔基； R³是氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6链炔基； R⁴是氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、羟基C_2-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_2-6烷氧基、氨基C_2-6烷氧 基、N-C_1-6烷基氨基C_2-6烷氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基C_2-6烷氧基或者 C_3-7环烷基， 或者R⁴是式(IC)： -K-J(IC) 其中J是芳基、杂芳基或杂环基，K是键、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷 基)亚氨基、氧基C_1-6亚烷基、亚氨基C_1-6亚烷基、N-(C_1-6烷基)亚氨基 C_1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO₂NH-、-NHSO₂-或-NHC(O)-C_1-6亚烷基-， 并且R⁴中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选自羟基、 卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲 酰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、C_1-6烷氧基、 -O-(C_1-3烷基)-O-、C_1-6烷基S(O)_n-(其中n是0-2)、N-C_1-6烷基氨基、 N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷氧基羰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、 N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_2-6链烷酰基、C_1-6链烷酰氧基、C_1-6链 烷酰基氨基、N-C_1-6烷基氨基磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基磺酰基、 C_1-6烷基磺酰氨基和C_1-6烷基磺酰基-N-(C_1-6烷基)氨基的基团取代， 或者R⁴中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IA’)的基团 取代： -B¹-(CH₂)_p-A¹(IA’) 其中A¹是卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C_1-6烷基氨基、 N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C_1-6烷 基氨基甲酰基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基，p是1-6，B¹是键、氧基、 亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，条件是如果B¹不是键或 -NHC(O)-的话，p等于或大于2， 或者R⁴中任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个式(IB’)的基团 取代： -E¹-D¹(IB’) 其中D¹是芳基、杂芳基或杂环基，E¹是键、C_1-6亚烷基、氧基C_1-6亚 烷基、氧基、亚氨基、N-(C_1-6烷基)亚氨基、亚氨基C_1-6亚烷基、N-( C_1-6烷基)-亚氨基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-氧基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基 -亚氨基C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-N-(C_1-6烷基)-亚氨基C_1-6亚烷基、 -NHC(O)-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NHC(O)-C_1-6亚烷基-， 并且R⁴上取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选被一或多个选 自羟基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基 甲酰基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_2-6链烷 酰基、氨基、N-C_1-6烷基氨基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基的基团取代， R⁴中的任何C_3-7环烷基或杂环基可任选被一或二个氧代或硫代取代基 取代， 任何包含与两个碳原子相连的CH₂或者与一个碳原子相连的CH₃的以 上定义的R⁴，可在每个所述CH₂或CH₃上任选带有选自羟基、氨基、 C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基和杂环基的取代基； R⁵是氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C_1-6烷基、 C_{2- 6}链烯基、C_2-6链炔基、C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基氨基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基； q是0、1、2、3或4； 条件是不包括7-氨基-4-(3-乙酰氨基苯胺基)吡啶并[4，3-d]嘧啶。