可用于选择性抑制凝血级联的取代的多环芳基与杂芳基吡嗪酮

摘要

本发明涉及取代的多环芳基和杂芳基吡嗪酮化合物,它们可用作凝血级联的丝氨酸蛋白酶的抑制剂,还涉及用于抗凝血疗法的化合物、组合物和方法,用于各种血栓形成性疾病的治疗和预防,包括冠状动脉和脑血管疾病。

主权项

1、具有下式结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中： B是式(V)：其中D¹、D²、J¹、J²和K¹独立地选自C、N、O、S和共价键，其条 件是至多一个可以是共价键，D¹、D²、J¹、J²和K¹的至多一个是O，D¹、 D²、J¹、J²和K¹的至多一个是S，若D¹、D²、J¹、J²和K¹之二是O和S， 则D¹、D²、J¹、J²和K¹之一必须是共价键，D¹、D²、J¹、J²和K¹的至多 四个是N； R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶独立地选自氢、乙 酰氨基、卤代乙酰氨基、脒基、胍基、亚烷二氧基、卤代烷硫基、烷 酰氧基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、羟基、氨基、烷氧 基氨基、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基磺酰烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、 杂芳基、杂环基、烷基磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基、单 烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷酰基、卤代烷酰基、烷基、 烯基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟 基烷基、氨基烷基、卤代烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基、羧基、 羧酰氨基、羧酰氨基烷基和氰基； R¹⁶、R¹⁹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶独立地可选地是Q^b，其条件是R¹⁶和R¹⁹的至多一个同时是Q^b，Q^b是Q^be； B可选地选自氢、三烷基甲硅烷基、C2-C8烷基、C3-C8烯基、C3- C8亚烷基、C3-C8炔基和C2-C8卤代烷基，其中基团B的每个成员可 以可选地在距离B与A连接点多达且包括6个原子的任意碳上被一个 或更多基团R³²、R³³、R³⁴、R³⁵和R³⁶取代； B可选地选自C3-C12环烷基和C4-C9饱和的杂环基，其中每个环 碳可选地被R³³取代，除位于B与A连接点的环碳以外的环碳可选地被 氧取代，其条件是至多一个环碳同时被氧取代，与位于连接点的碳相 邻的环碳与氮原子可选地被R⁹或R¹³取代，与R⁹位相邻且距离连接点 两个原子的环碳或氮原子可选地被R¹⁰取代，与R¹³位相邻且距离连接 点两个原子的环碳或氮原子可选地被R¹²取代，距离连接点三个原子且 与R¹⁰位相邻的环碳或氮原子可选地被R¹¹取代，距离连接点三个原子 且与R¹²位相邻的环碳或氮原子可选地被R³³取代，距离连接点四个原 子且与R¹¹和R³³位相邻的环碳或氮原子可选地被R³⁴取代； A选自共价单键、(W⁷)_rr-(CH(R¹⁵))_pa和(CH(R¹⁵))_pa-(W⁷)_rr，其中rr 是选自0至1的整数，pa是选自0至6的整数，W⁷选自O、S、C(O)、 (R⁷)NC(O)、(R⁷)NC(S)和N(R⁷)，其条件是rr和pa的至多一个同时是 0； R⁷选自氢、羟基和烷基； R¹⁵选自氢、羟基、卤代、烷基和卤代烷基； Ψ选自NH和NOH； R¹选自氢、烷基、烯基、氰基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、 卤代烷硫基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、脒基、羟基、羟基氨基、 烷氧基、羟基烷基、烷氧基氨基、硫代羟基和烷硫基； R²是Z⁰-Q； Z⁰选自共价单键、(CR⁴¹R⁴²)_q、(CH(R⁴¹))_g-W⁰-(CH(R⁴²))_p和 (CH(R⁴¹))_e-W²²-(CH(R⁴²))_h，其中q是选自1至3的整数，g和p是独 立地选自0至3的整数，W⁰选自O、S、C(O)、S(O)、N(R⁴¹)和ON(R⁴¹)， e和h是独立地选自0至1的整数，W²²选自CR⁴¹＝CR⁴²、1，2-环丙基、1，2- 环丁基、1，2-环己基、1，3-环己基、1，2-环戊基、1，3-环戊基、2，3- 吗啉基、2，4-吗啉基、2，6-吗啉基、3，4-吗啉基、3，5-吗啉基、1，2- 哌嗪基、1，3-哌嗪基、2，3-哌嗪基、2，6-哌嗪基、1，2-哌啶基、1，3- 哌啶基、2，3-哌啶基、2，4-哌啶基、2，6-哌啶基、3，4-哌啶基、1，2- 吡咯烷基、1，3-吡咯烷基、2，3-吡咯烷基、2，4-吡咯烷基、2，5-吡咯 烷基、3，4-吡咯烷基、2，3-四氢呋喃基、2，4-四氢呋喃基、2，5-四氢 呋喃基和3，4-四氢呋喃基，其条件是Z⁰直接与吡嗪酮环键合； R⁴¹和R⁴²独立地选自脒基、羟基氨基、氢、羟基、氨基和烷基； Q选自氢，其条件是Z⁰不是共价单键；和式(II)：其中D¹、D²、J¹、J²和K¹独立地选自C、N、O、S和共价键，其条 件是至多一个可以是共价键，D¹、D²、J¹、J²和K¹的至多一个是O，D¹、 D²、J¹、J²和K¹的至多一个是S，若D¹、D²、J¹、J²和K¹之二是O和S， 则D¹、D²、J¹、J²和K¹之一必须是共价键，D¹、D²、J¹、J²和K¹的至多 四个是N，其条件是R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³是各自独立地加以选择的， 以维持碳的四价性质、氮的三价性质、硫的二价性质和氧的二价性质； K是(CR^4aR^4b)_n，其中n是选自1至2的整数； R^4a和R^4b独立地选自卤代、氢、羟基烷基、烷基、烷氧基烷基、烷 硫基烷基和卤代烷基； 若K是(CR^4aR^4b)_n，则E⁰是E¹，其中E¹选自共价单键、C(O)、C(S)、 C(O)N(R⁷)、(R⁷)NC(O)、S(O)₂、(R⁷)NS(O)₂和S(O)₂N(R⁷)； Y⁰是式(IV)：其中D⁵、D⁶、J⁵和J⁶独立地选自C、N、O、S和共价键，其条件是 至多一个是共价键，K²是C，D⁵、D⁶、J⁵和J⁶的至多一个是O，D⁵、D⁶、 J⁵和J⁶的至多一个是S，若D⁵、D⁶、J⁵和J⁶之二是O和S，则D⁵、D⁶、 J⁵和J⁶之一必须是共价键，D⁵、D⁶、J⁵和J⁶的至多四个是N； R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地选自氢、脒基、胍基、羧基、卤代烷硫 基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、烷氧基氨基、低级烷基氨基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、 卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、亚烷基氨基、卤代烷氧基 烷基、烷氧羰基和氰基； Q^b选自NR²⁰R²¹、氨基亚烷基、Q^be、N(R²⁶)C(NR²⁵)N(R²³)(R²⁴)和 C(NR²⁵)NR²³R²⁴，其中Q^be是氢，其条件是R²⁰和R²¹的至多一个同时是羟 基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R²³和R²⁴的至多一个同时是羟基、 氨基、烷基氨基或二烷基氨基； R²⁰、R²¹、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自氢、烷基、羟基、氨基亚 烷基、氨基、二烷基氨基、烷基氨基和羟基烷基； Q^s选自共价单键、(CR³⁷R³⁸)_b和(CH(R¹⁴))_c-W¹-(CH(R¹⁵))_d，其中b 是选自1至4的整数，c和d是独立地选自1至3的整数，W¹选自 C(O)N(R¹⁴)、(R¹⁴)NC(O)、S(O)、S(O)₂、S(O)₂N(R¹⁴)、N(R¹⁴)S(O)₂和 N(R¹⁴)，其条件是R¹⁴若直接与N键合则选自除卤代以外的基团， (CR³⁷R³⁸)_b和(CH(R¹⁴))_c与E⁰键合； R¹⁴选自氢、卤代、烷基和卤代烷基； R³⁷和R³⁸独立地选自氢、烷基和卤代烷基； R³⁸可选地选自芳酰基和杂芳酰基； Y⁰可选地是Q^b-Q^ss，其中Q^ss是(CH(R¹⁴))_e-W²-(CH(R¹⁵))_h，其中e 和h是独立地选自1至2的整数，W²是CR^4a＝CR^4b，其条件是(CH(R¹⁴))_e与E⁰键合； Y⁰可选地选自Q^b-Q^ssss和Q^b-Q^ssssr，其中Q^ssss是(CH(R³⁸))_r-W⁵，Q^ssssr是(CH(R³⁸))_r-W⁶，r是选自1至2的整数，W⁵和W⁶独立地选自1，4-茚 基、1，5-茚基、1，6-茚基、1，7-茚基、2，7-茚基、2，6-茚基、2，5-茚 基、2，4-茚基、3，4-茚基、3，5-茚基、3，6-茚基、3，7-茚基、2，4-苯 并呋喃基、2，5-苯并呋喃基、2，6-苯并呋喃基、2，7-苯并呋喃基、3，4- 苯并呋喃基、3，5-苯并呋喃基、3，6-苯并呋喃基、3，7-苯并呋喃基、2，4- 苯并噻吩基、2，5-苯并噻吩基、2，6-苯并噻吩基、2，7-苯并噻吩基、3，4- 苯并噻吩基、3，5-苯并噻吩基、3，6苯并噻吩基、3，7-苯并噻吩基、2，7- 咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，4-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，5-咪唑并(1，2- a)吡啶基、3，6-咪唑并(1，2-a)吡啶基、3，7-咪唑并(1，2-a)吡啶基、2，4- 吲哚基、2，5-吲哚基、2，6-吲哚基、2，7-吲哚基、3，4-吲哚基、3，5- 吲哚基、3，6-吲哚基、3，7-吲哚基、1，4-异吲哚基、1，5-异吲哚基、1，6- 异吲哚基、2，4-异吲哚基、2，5-异吲哚基、2，6-异吲哚基、2，7-异吲 哚基、1，3-异吲哚基、3，4-吲唑基、3，5-吲唑基、3，6-吲唑基、3，7- 吲唑基、2，4-苯并噁唑基、2，5-苯并噁唑基、2，6-苯并噁唑基、2，7- 苯并噁唑基、3，4-苯并异噁唑基、3，5-苯并异噁唑基、3，6-苯并异噁 唑基、3，7-苯并异噁唑基、1，4-萘基、1，5-萘基、1，6-萘基、1，7-萘 基、1，8-萘基、2，4-萘基、2，5-萘基、2，6-萘基、2，7-萘基、2，8-萘 基、2，4-喹啉基、2，5-喹啉基、2，6-喹啉基、2，7-喹啉基、2，8-喹啉 基、3，4-喹啉基、3，5-喹啉基、3，6-喹啉基、3，7-喹啉基、3，8-喹啉 基、4，5-喹啉基、4，6-喹啉基、4，7-喹啉基、4，8-喹啉基、1，4-异喹 啉基、1，5-异喹啉基、1，6-异喹啉基、1，7-异喹啉基、1，8-异喹啉基、 3，4-异喹啉基、3，5-异喹啉基、3，6-异喹啉基、3，7-异喹啉基、3，8- 异喹啉基、4，5-异喹啉基、4，6-异喹啉基、4，7-异喹啉基、4，8-异喹 啉基、3，4-噌啉基、3，5-噌啉基、3，6-噌啉基、3，7-噌啉基、3，8-噌 啉基、4，5-噌啉基、4，6-噌啉基、4，7-噌啉基和4，8-噌啉基，除W⁵和 W⁶的连接点以外，W⁵和W⁶环的每个碳和含有氢的环氮成员都可选地被 一个或更多选自R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²的基团取代，其条件是Q^b与每个W⁵的最低编号取代基位置键合，Q^b与每个W⁶的最高编号取代基位置键合， (CH(R³⁸))_r与E⁰键合。