酰胺衍生物

摘要

本发明涉及式(Ia)的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯,其中X为－NHCO－或－CONH－;m为0－3;R¹为基团例如羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基和氨基甲酰基;n为0－2;R²为基团例如羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基和羧基;R³为氢、卤素、(1－6C)烷基或(1－6C)烷氧基;q为0－4;且Q为基团例如芳基、芳氧基、芳基－(1－6C)烷氧基、芳基氨基和N－(1－6C)烷基－芳基氨基,涉及它们的制备方法、包含它们的药用组合物和它们在治疗细胞因子介导的疾病或医学症状中的用途。

主权项

1.式Ia的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或体内可裂解的酯其中X为-NHCO-或-CONH-； m为0、1、2或3； R¹为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基 甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C) 烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1- 6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基 氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C) 链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、 N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基 氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基- (1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C) 烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、 羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C) 烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基 甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C) 烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C) 烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基 氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧 基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷 基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、 (1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基 氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨 基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基] 氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基- (2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基- 卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C) 烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨 基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基 羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N- (1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基- N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基- (2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N- (1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨 基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基- (2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C) 链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰 基-(2-6C)链烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨 基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二- [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基， 或者R¹为芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基 氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基- 芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰、 芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂 芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基 -(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基 氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨 基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂 环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N- (1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环 基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N-杂环基 氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、 杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基 氨基-(1-6C)烷基， 或者(R¹)_m为(1-3C)亚烷二氧基， 且其中在上文中定义的任何R¹取代基，其包含连接于两个碳原子的 CH₂基团或连接于一个碳原子的CH₃基团，可在每一个所述CH₂或CH₃基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二 -[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基， 且其中在R¹取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2 个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、 羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C) 烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C) 烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、 二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中在 R¹取代基中的任何杂环基可任选带有1或2个氧代或硫代取代基； n为0、1或2； R²为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C) 烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基； R³为氢、卤素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基； q为0、1、2、3或4；和 Q为芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳 基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、 芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨基甲酰基、N-芳基氨磺酰、 芳基-(2-6C)链烷酰氨基、(3-7C)环烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基- (1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C) 烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、 杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨基甲酰基、N-杂芳基氨磺酰、杂芳基 -(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环 基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C) 烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、 N-杂环基氨基甲酰基、N-杂环基氨磺酰或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基， 且Q用选自以下的1、2或3个取代基任选取代，包括：羟基、卤素、 三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、 (1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫 基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C) 烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二- [(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C) 链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)链烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基- (1-6C)链烷磺酰基氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷 氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基 -(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1- 6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨 基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤 代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰 基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧 基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧 基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧 基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧 基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基 羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨 基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基 氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C) 烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N- (1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基- (1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、 N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷 基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨 基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N- (1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C) 烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷 酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧 基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰 基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、 N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰 氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C) 链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、 芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C) 烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨 磺酰、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧 基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、 杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳 基羰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、N-杂芳基氨磺酰、杂芳基-(2-6C)链 烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基 -(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环 基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨 基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷 基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰基氨基、N- 杂环基氨磺酰、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-杂环基-(1- 6C)烷基氨基-(1-6C)烷基， 或者Q用(1-3C)亚烷二氧基取代，和 其中在Q上于上文中定义的任何取代基，其包含连接于两个碳原子的 CH₂基团或连接于一个碳原子的CH₃基团，可在每一个所述CH₂或CH₃基团上任选带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二 -[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基， 且其中在Q上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1 或2个选自以下的取代基，包括：羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷 氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二- [(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二 -[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基 -(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1- 6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基， 且其中当Q为杂环基或它含有杂环基或在Q上的取代基中的任何杂环 基团时，Q可任选带有1或2个氧代或硫代取代基； 不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮、3- [5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮和3- [5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。