环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮

摘要

本发明涉及具有通式I的环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮。本发明还涉及制备和应用这种环取代的稠合吡咯并咔唑和异吲哚酮的方法。这些化合物可用作蛋白激酶的调节剂。

主权项

1.式I化合物：其中：B环和F环，各自独立地与它们所连接的碳原子一起，为选自下 面的基团： (a)其中1-3个碳原子可以被氮原子置换的不饱和6-元芳香 碳环； (b)不饱和5-元芳香碳环；和 (c)不饱和5-元芳香碳环，其中： (1)一个碳原子被氧原子、氮原子、或硫原子置换； (2)两个碳原子被一个氮原子和一个硫原子、一个氮原 子和一个氧原子、或两个氮原子置换；或 (3)三个碳原子被三个氮原子置换； R¹选自： (a)H、取代或未取代的具有1-4个碳原子的烷基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代 的杂芳基、或取代或未取代的杂芳基烷基； (b)-C(＝O)R⁹，其中R⁹选自烷基、芳基和杂芳基； (c)-OR¹⁰，其中R¹⁰选自H和具有1-4个碳原子的烷基； (d)-C(＝O)NH₂、-NR¹¹R¹²、-(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-(CH₂)_pOR¹⁰、 -O(CH₂)_pOR¹⁰和-O(CH₂)_pNR¹¹R¹²，其中p为1-4；而且其 中：要么 1)R¹¹和R¹²各自独立地选自H和具有1-4个碳原 子的烷基，要么 2)R¹¹和R¹²一起形成式-(CH₂)₂-X¹-(CH₂)₂-的连接 基，其中X¹选自-O-、-S-和-CH₂-； R²选自：H、具有1-4个碳原子的烷基、羟基、具有1-4个碳原 子的烷氧基、-OC(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹¹R¹²、-O(CH₂)_pNR¹¹R¹²、 -O(CH₂)_pOR¹⁰、取代或未取代的具有6-10个碳原子的芳基烷基，和取 代或未取代的杂芳基烷基； R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自： a)H、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、-CN、CF₃、-NO₂、-OH、 -OR⁹、-O(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-OC(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹¹R¹²、 -O(CH₂)_pOR¹⁰、-CH₂OR¹⁰、-NR¹¹R¹²、-NR¹⁰S(＝O)₂R⁹、 -NR¹⁰C(＝O)R⁹； b)-CH₂OR¹⁴，其中R¹⁴为移去羧基中的羟基后的氨基酸的残 基； c)-NR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-CO₂R²、-C(＝O)R²、-C(＝O)NR¹¹R¹²、 -CH＝NOR²、-CH＝NR⁹、-(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-(CH₂)_pNHR¹⁴、 或-CH＝NNR²R^2A，其中R^2A同R²； d)-S(O)_yR²、-(CH₂)_pS(O)_yR⁹、-CH₂S(O)_yR¹⁴，其中y是0、1 或2； e)具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、 具有2-8个碳原子的炔基，其中： 1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者 2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基 团所取代： 具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂 环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫 基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、 -OR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pC(＝O)NR¹¹R¹²、 -X²(CH₂)_pOC(＝O)NR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pCO₂R⁹、 X²(CH₂)_pS(O)_yR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、 -OC(＝O)R⁹、-OCONHR²，-O-四氢吡喃基、-NR¹¹R¹²、 -NR¹⁰CO₂R⁹、-NR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-NHC(＝NH)NH₂、 -NR¹⁰C(＝O)R⁹、-NR¹⁰S(O)₂R⁹、-S(O)_yR⁹、-CO₂R²、 -C(＝O)NR¹¹R¹²、-C(＝O)R²、-CH₂OR¹⁰、-CH＝NNR²R^2A、 -CH＝NOR²、-CH＝NR⁹、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH₂、 -S(＝O)₂NR²R^2A、-P(＝O)(OR¹⁰)₂、-OR¹⁴、和具有5-7个 碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未 取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5 个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所 取代； X²是O、S、或NR¹⁰； R⁷为其中：m为0-4； G为单键；或具有1-4个碳原子的亚烷基，其中该亚烷基为未取 代，或者被NR^11AR^12A或OR¹⁹取代； R^11A和R^12A与R¹¹和R¹²相同； R¹⁹选自H、烷基、酰基、和C(＝O)NR^11AR^12A； R⁸选自OC(＝O)NR¹¹R¹²、-CN、酰氧基、链烯基、 -O-CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃、卤素和R^1A，其中R^1A同R¹； A和B独立地选自O、N、S、CHR¹⁷、C(OH)R¹⁷、C(＝O)和CH₂＝C； 或者A和B一起可以形成-CH＝CH-； C和D独立地选自单键、O、N、S、CHR¹⁷、C(OH)R¹⁷、C(＝O)和CH₂＝C； E和F独立地选自单键、O、N、S、C(＝O)和CH(R¹⁷)； R¹⁷选自H、取代或未取代的烷基、烷氧基羰基、和取代或 未取代的烷氧基； 其中： 1)环J含有1-3个环杂原子； 2)环J的任何二个相邻的羟基可以结合在二氧戊环 中； 3)环J的任何二个相邻的环碳原子可以结合形成稠 合的芳环或杂芳环； 4)环J的任何二个相邻的环氮原子可以结合形成稠 合的杂环环，该杂环环可以被1-3个烷基或芳基取代； 前提条件是： 1)环J含有至少一个饱和的碳原子； 2)环J不含有二个相邻的环氧原子； 3)环J含有最多二个环C(＝O)基； 4)当G为单键时，环J可以是杂芳基； Q选自O、S、NR¹³、NR^7A其中R^7A同R⁷、CHR¹⁵、X³CH(R¹⁵)和 CH(R¹⁵)X³，其中X³选自-O-、-S-、-CH₂-、NR^7A和NR¹³； W选自CR¹⁸R⁷和CHR²； R¹³选自H、-SO₂R⁹、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR¹¹R¹²、 具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具 有2-8个碳原子的炔基；并且要么 1)该烷基、链烯基或炔基是未取代的；要么 2)该烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所取 代： 具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂 环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫 基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、 -OR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pC(＝O)NR¹¹R¹²、 -X²(CH₂)_pOC(＝O)NR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pCO₂R⁹、 -X²(CH₂)_pS(O)_yR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-OC(＝O)R⁹、-OCONHR²，-O-四氢吡喃基、-NR¹¹R¹²、 -NR¹⁰CO₂R⁹、-NR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-NHC(＝NH)NH₂、 -NR¹⁰C(＝O)R⁹、-NR¹⁰S(O)₂R⁹、-S(O)_yR⁹、-CO₂R²、 -C(＝O)NR¹¹R¹²、-C(＝O)R²、-CH₂OR¹⁰、-CH＝NNR²R^2A、 -CH＝NOR²、-CH＝NR⁹、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH₂、 -S(＝O)₂NR²R^2A、-P(＝O)(OR¹⁰)₂、-OR¹⁴、和具有5-7个 碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未 取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5 个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所 取代； R¹⁵选自H、OR¹⁰、SR¹⁰、R^7A和R¹⁶； R¹⁶选自具有1-4个碳原子的烷基、苯基、萘基、具有7-15个碳 原子的芳烷基、-SO₂R⁹、-CO₂R⁹、-C(＝O)R⁹、具有1-8个碳原子的烷 基、具有2-8个碳原子的链烯基、和具有2-8个碳原子的炔基，其中 1)各个烷基、链烯基或炔基是未取代的；或者 2)各个烷基、链烯基或炔基被1-3个选自以下的基团所 取代： 具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基、芳基烷氧基、杂 环基烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基-烷氧基、羟基烷硫 基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂、-OH、 -OR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pC(＝O)NR¹¹R¹²、 -X²(CH₂)_pOC(＝O)NR¹¹R¹²、-X²(CH₂)_pCO₂R⁹、 -X²(CH₂)_pS(O)_yR⁹、-X²(CH₂)_pNR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-OC(＝O)R⁹、-OCONHR²，-O-四氢吡喃基、-NR¹¹R¹²、 -NR¹⁰CO₂R⁹、-NR¹⁰C(＝O)NR¹¹R¹²、-NHC(＝NH)NH₂、 -NR¹⁰C(＝O)R⁹、-NR¹⁰S(O)₂R⁹、-S(O)_yR⁹、-CO₂R²、 -C(＝O)NR¹¹R¹²、-C(＝O)R²、-CH₂OR¹⁰、-CH＝NNR²R^2A、 -CH＝NOR²、-CH＝NR⁹、-CH＝NNHCH(N＝NH)NH₂、 -S(＝O)₂NR²R^2A、-P(＝O)(OR¹⁰)₂、-OR¹⁴、和具有5-7个 碳原子的单糖，其中单糖的每个羟基各自独立地是未 取代的，或者被H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-5 个碳原子的烷羰氧基或具有1-4个碳原子的烷氧基所 取代； R¹⁸选自R²、具有1-4个碳原子的硫代烷基、和卤素； A₁和A₂选自H，H；H，-OR²；H，-SR²；H，-N(R²)₂；和一个基团，其中 A₁和A₂一起形成选自＝O、＝S和＝NR²的部分； B₁和B₂选自H，H；H，-OR²；H，-SR²；H，-N(R²)₂；和一个基团，其 中B₁和B₂一起形成选自＝O、＝S和＝NR²的部分；其前提条件是A₁和A₂，或B₁和B₂的至少一对形成＝O； 其前提条件是当Q为NH或NR^7A，并且在R⁷或R^7A基团中m为 0且G为单键、R⁸为H、和R⁷或R^7A在5-元或6-元环的位置A上含 有一个环杂氧原子时，B不是CHR¹⁷，其中R¹⁷为取代或未取代的烷 基； 进一步的前提条件是通式I的化合物含有一个R⁷或R^7A基团，或 者既含有R⁷也含有R^7A基团。